Прыгающие гены выдают раковые клетки иммунитету
Злокачественные клетки плохо контролируют мобильную ДНК в своём геноме, и в итоге в них появляется много странных белков, по которым их узнаёт иммунная система.
Иммунная система должна вовремя обнаруживать злокачественные клетки и уничтожать их. Как она их может обнаруживать? По поверхностным антигенам, то есть по любым молекулам, которые сидят на клеточной мембране и с которыми могут связаться иммунные рецепторы. Обычно такими антигенами служат белки или их фрагменты. Любая клетка выставляет наружу куски своих внутренних белков, демонстрируя что-то вроде молекулярного паспорта/портрета. Куски белков держат на мембране другие специальные поверхностные белки, и вообще там происходят сложные процессы. Но, так или иначе, суть в том, чтобы показать иммунным контролёрам определённым образом подготовленные куски твоих собственных белков. Если в них нет ничего странного, ничего чужого, иммунные клетки поймут, что перед ними кто-то свой, и пройдут мимо. Если же в клетке появился, например, вирус, то куски вирусных белков окажутся в молекулярном паспорте, и иммунитет поймёт, что имеет дело с заражённой клеткой.
То же самое происходит и с раковыми клетками. Но что именно иммунитет на них видит? Раковые клетки ведь ничем не заражены. Но, как мы знаем, они активно мутируют, и ещё в них слишком много белков, которых в нормальной клетке нет или крайне мало. Но если говорить о мутациях, то они опять же бывают очень разными. Мутантный белок, который заставляет клетку злокачественно делиться, не обязательно окажется снаружи, чтобы его увидел иммунитет, и сама мутация не обязательно сделает его уж таким подозрительным.
В двух недавних статьях в Science сотрудники Института Кюри пишут, какие именно геномные аномалии выдают раковые клетки иммунной системе. Это транспозоны, или мобильные генетические элементы, или «прыгающая ДНК». Так называют особые последовательности ДНК, обладающие большой самостоятельностью: они могут копировать себя в пределах одного генома, используя разные молекулярные механизмы. Если транспозон попадёт в ген, который кодирует белок, то белок получится химерный: транспозонная ДНК превратится в дополнительные аминокислоты, и такая аминокислотная вставка окажется весьма существенной.
Из ДНК информация сначала копируется в РНК, и потом РНК редактируется специальными ферментами: часть кусков из неё вырезается, другие куски пересшиваются заново (происходит то, что называют сплайсингом), на этом этапе от транспозонных вставок можно было бы избавиться. Однако, как говорится в одной из статей, в клетках всё равно появляются белки с добавками аминокислот, которые получились из транспозонных последовательностей. Причём такие белки есть как в нормальных клетках, так и в раковых, но некоторые из «транспозонных» белков свойственны только раковым клеткам. Их фрагменты появляются на клеточной мембране, где их «ощупывают» противораковые Т-лимфоциты. Эксперименты с мышами показали, что если иммунитет чувствует много белков, модифицированных транспозонными мутациями, то раковая опухоль будет расти медленнее. («Транспозонные» белки нормальных клеток, очевидно, иммунитет почему-то игнорирует.)
В другой статье описаны примерно те же эксперименты, но уже с раковыми клетками, взятыми у людей. В человеческих злокачественных клетках тоже появляются специфические «транспозонные» белки, которые стимулируют иммунную реакцию. Исследователям удалось также с помощью отдельно взятых модифицированных белков натренировать человеческие Т-лимфоциты на распознавание раковых клеток. Возможно, тут получится создать новый подход в иммунотерапии рака, хотя нужно ещё проверить, все ли виды опухолей производят специфические «транспозонные» белки. (Эксперименты ставили с клетками немелкоклеточного рака лёгких.)
Но почему раковые клетки вообще так подставляются — притом, что они вообще умеют хорошо прятаться от иммунной системы? Скорее всего, появление таких белков — побочное следствие каких-то других злокачественных событий. Обычно клетки знают, где в их ДНК сидят транспозоны, и стараются держать их в неактивном состоянии. Транспозоны можно запечатать эпигенетическим способом, и один из таких способов — это архивация кусков ДНК с помощью белков-упаковщиков гистонов.
Если ДНК с транспозоном плотно упаковать, транспозон не сможет себя никуда скопировать. Но сами упаковщики-гистоны зависят от особых ферментов, которые понуждают их либо ослаблять, либо усиливать упаковку ДНК. Одна из особенностей раковых клеток — это разрегулированные механизмы эпигенетических манипуляций с ДНК. Исследователи обнаружили, что появление «транспозонных» белков в раковых клетках связано с тем, что у них начинает иначе работать эпигенетический фермент, влияющий на активность гистонов. Возможно, раковые клетки получают какую-то выгоду от того, что этот фермент начинает работать не так, как он обычно работает, но в качестве побочного эффекта они становятся видимы для противораковых Т-лимфоцитов.
