Против болезни Альцгеймера нашли ещё одну мутацию
Наследственной болезни Альцгеймера можно избежать с помощью мутации, которая защищает центры памяти от опасного белка.
Болезнь Альцгеймера в большинстве случаев проявляется у очень пожилых людей, где-то к семидесяти-восьмидесяти годам. Это спорадическая форма болезни, возникающая без жёсткой генетической обусловленности. То есть у человека могут быть мутации, которые повышают её вероятность (например, знаменитые варианты гена APOE, о которых мы неоднократно писали), но это именно что повышение вероятности — болезнь может и не случиться. Молекулярные аномалии в мозге (пресловутые отложения токсичных белков) начинают появляться задолго до клинических симптомов, и болезнь развивается сравнительно медленно.
Но есть и другая форма болезни Альцгеймера, наследственная. Тут речь идёт о мутациях, с которыми избежать её уже не получится, либо вероятность этого крайне невысока. Такие мутации обнаруживают, когда изучают семейные истории болезни Альцгеймера, когда она возникает в одном и том же роду из поколения в поколение. Мутации наследственного «альцгеймера» часто обнаруживают в гене PSEN1, который кодирует белок пресенилин-1. Он входит в состав большого ферментного комплекса, от которого, в свою очередь, зависит количество бета-амилоида, одного из токсичных альцгеймерических белков. Когда бета-амилоида в мозге становится слишком много, он в буквальном смысле выпадает в осадок, отравляя жизнь нейронам. Наследственная форма болезни Альцгеймера намного реже спорадической, но зато и проявляется она не в пожилом возрасте, а прямо после сорока лет, и это не невидимые молекулярные патологии, а уже клинические симптомы.
Выше мы сказали, что вероятность избежать наследственного «альцгеймера» крайне невысока, однако нулю она не равна. Бывает, что у человека есть другие мутации, которые компенсируют эффект мутаций альцгеймерических. Несколько лет назад сотрудники Гарвардского университета, Университета Антьокии и других научных центров рассказали в Nature об одной колумбийской женщине, которая дожила до семидесяти лет без каких-либо признаков болезни Альцгеймера, хотя у неё была мутация в гене PSEN1, и болезнь должна была у неё проявиться больше тридцати лет назад. Её спасла другая мутация, в гене APOE — он у неё был в обычной форме APOE3, которая есть у большинства людей, но в её APOE3 были особенности, перебившие отрицательное влияние альцгеймерического PSEN1.
В новой статье тех же исследователей говорится о мужчине из той же семьи, у которого тоже была альцгеймерическая мутация в PSEN1 и который дожил до 67 лет без альцгеймерических проблем с памятью и прочим. Антиальцгеймерическая мутация была у него в другом месте — в гене RELN. После смерти этих людей оба мозга, и женский, и мужской, по решению их родственников достались исследователям, и обнаружились некоторые странности. Когда говорят о болезни Альцгеймера, то сразу вспоминают про токсичные белковые скопления — мы их тоже вспоминали чуть выше. Скопления бывают разные: есть скопления бета-амилоида, которые образуют так называемые амилоидные бляшки, и скопления тау-белка, которые образуют нейрофибриллярные клубки. И в мужском, и в женском мозге амилоидных отложений было предостаточно, как и полагается при болезни Альцгеймера, но болезни у них как таковой не было.
Что до тау-клубков, то в женском мозге их было заметно меньше. Считается, что тау-белок сильнее влияет на когнитивное состояние, так что можно предположить, что женщина именно потому долго сохраняла ясный ум, что её мутация как-то предотвратила тау-отложения. В мужском мозге тау-клубков оказалось много, но распределялись они неравномерно. В некоторых зонах, например, в энторинальной коре, которая считается одним из главных центров памяти, тау-отложений было мало.
Ген APOE (кодирующий белок аполипопротеин Е) и ген RELN (кодирующий белок рилин) по-разному работают во взрослом мозге: APOE активен везде, RELN — лишь в некоторых местах. Поэтому, скорее всего, и есть такая разница в скоплениях тау-белка: антиальцгеймерический вариант APOE защищает от них весь мозг, а антиальцгеймерический вариант RELN — только те зоны, где он активен. То, что RELN предотвращает скопления тау-белка, было показано в опытах с мышами, которые были предрасположены к тау-клубкам: если в мышином RELN была соответствующая мутация, тау-клубков у них не появлялось.
Можно попробовать подыскать лекарства, имитирующие эффект от мутантных APOE и RELN — вполне возможно, что они будут помогать не только больным с наследственной болезнью Альцгеймера, но и больным с более распространённой спорадической формой. При этом нельзя не обратить внимание на проблемы, касающиеся бета-амилоида и бета-амилоидных бляшек. Хотя с ухудшением когнитивных функций как будто сильнее связаны именно тау-клубки (белок тау накапливается и при других деменциях), именно бета-амилоид обсуждают как главную мишень для лекарств, которые должны затормозить болезнь Альцгеймера. Однако все усилия по созданию таких лекарств заканчиваются либо откровенной неудачей, либо относительную удачу сопровождают серьёзные побочные эффекты. Не исключено, что бета-амилоидные отложения есть лишь симптомом других процессов, которые и являются истинной причиной болезни, и для того, чтобы создать эффективное антиальцгеймерическое средство, нужно сосредоточить больше внимания на чём-то другом, например, на тау-белке, на холестериновом обмене или на специальных ферментах, регулирующих активность большого числа белков в мозге.
