Раковый «игрек»
В зависимости от вида злокачественной опухоли Y-хромосома может как помогать ей, так и сдерживать.
Целый ряд злокачественных опухолей встречается у мужчин чаще, чем у женщин. И речь тут не о тех опухолях, которые связаны с половой системой (понятно, что рак предстательной железы — сугубо мужской). Речь о некоторых видах рака печени, раке толстой кишки, раке мочевого пузыря и других. Причины тут могут быть разные. Если говорить о печёночной гепатоцеллюлярной карциноме, то несколько лет назад в опытах на мышах было показано, что её вероятность зависит от уровня тестостерона, то есть косвенным образом от половой системы. Ещё мы писали, что среди раковых мутаций есть те, которые чаще встречаются у мужчин, и те, которые чаще встречаются у женщин; и разная частота некоторых опухолей у мужчин и женщин может быть связана с этими мутационными различиями. Кроме того, высокие онкологические вероятности у мужчин часто объясняют тем, что мужчины вообще склонны вести нездоровый образ жизни с вредными привычками.
В статье, на днях опубликованной в Nature, говорится о том, что сама по себе мужская Y-хромосома может притягивать рак — рак толстой кишки. Цзесы Ли (Jiexi Li) и её коллеги из Онкологического центра им. М. Д. Андерсона при Техасском университете экспериментировали с мышами, у которых была активно метастазирующая опухоль. Чтобы метастазная клетка отправилась в путешествие, она должна ослабить контакты с соседними опухолевыми клетками. В мужских опухолях толстой кишки ослаблена активность одного из генов, который как раз управляет силой межклеточного сцепления. Одновременно в них активнее работает ген KDM5D, находящийся в Y-хромосоме. Повышенную активность KDM5D можно увидеть как у мужчин-пациентов, так и у подопытных мышей-самцов, но на мышах можно попытаться узнать, что за молекулярный механизм тут работает.
Эксперименты показали, что фермент, который кодирует KDM5D, подавляет активность гена межклеточного сцепления эпигенетическим путём. Этот фермент работает с белками-гистонами, чья задача — упаковывать и распаковывать те или иные участки ДНК, открывая или закрывая доступ к генетической информации в ней. Под влиянием KDM5D белки-гистоны упаковывают ген межклеточного сцепления, так что прочитать с него что-либо становится непросто; как следствие, межклеточные контакты в опухоли ослабевают. И это не всё: тот же KDM5D понижает активность ещё двух генов, которые делают опухолевые клетки видимыми для иммунитета, а без иммунного надзора у раковых клеток больше шансов разрастись в опухоль. Если KDM5D отключить, то опухоль, во-первых, будет намного слабее метастазировать, а во-вторых, её будет активнее подъедать иммунитет. Поскольку в женском организме Y-хромосомы вообще нет, то и у рака толстой кишки будет меньше шансов на успех.
Одновременно в Nature появилась другая статья, опубликованная Хани Абель-Хафизом (Hany A. Abdel-Hafiz) и его коллегами из Седарс-Синайского медицинского центра. В ней тоже речь идёт об Y-хромосоме — о том, как она связана с раком мочевого пузыря. Только на этот раз Y-хромосома играет против рака: если мышам пересаживать раковые клетки без Y-хромосомы, то опухоль получится более агрессивной, а иммунные клетки вокруг неё будут менее активными. При этом имеются в виду именно мужские раковые клетки — но без Y-хромосомы. Дело в том, что Y-хромосома со временем теряется, и в мужском организме то тут, то там появляются «безигрековые клетки». Год назад мы рассказывали о том, что из-за потери «игрека» в клетках крови повышается вероятность сердечно-сосудистых проблем. Теперь мы видим, что отсутствие «игрека» в клетках мочевого пузыря повышается вероятность соответствующей опухоли.
Очевидно, «безигрековость» помогает злокачественным клеткам стать незаметными для иммунитета. Обратно ввести Y-хромосому во все раковые клетки вряд ли получится, но зато можно сделать терапевтические антитела, которые разбудят иммунную систему и заставят её активно истреблять раковые клетки без Y-хромосомы. Причём такие антитела хорошо работают не только у подопытных мышей, но и у настоящих онкобольных.
Несколько лет назад мы писали, что и X-хромосома влияет на вероятность злокачественных опухолей — на ней есть несколько генов, от которых зависит активность гена р53, «стража генома», как его называют. р53 следит за тем, сколько мутаций получила клетка, и если мутаций много, если есть риск злокачественного перерождения, он включает программу клеточного самоуничтожения. Но сам р53 тоже от кого-то зависит, и вот некоторые гены, от которых он зависит, сидят на Х-хромосоме. Если они выйдут из строя на одной из Х-хромосом в женской клетке, то ситуацию спасёт второй «икс» со своими рабочими копиями тех же самых генов. Ну, а если те же гены выйдут из строя в мужской клетке, то ситуацию уже ничто не спасёт — Х-хромосома у мужчин только одна.
