Зачем злокачественным клеткам лишние хромосомы

С одной стороны, добавочные хромосомы помогают раковым клеткам быстрее делиться, с другой, они добавляют им уязвимости.

Клетки животных крайне тяжело переносят изменения в числе хромосом. Например, человеческим клеткам полагается двадцать три пары хромосом, и именно столько их должно оставаться для нормальной жизни. Если исчезнет какая-нибудь одна хромосома из пары, или, наоборот, появится лишняя копия (то есть одна и та же хромосома окажется в трёх экземплярах), организм ждёт тяжёлая патология. Самый распространённый пример — синдром Дауна, или трисомия по двадцать первой хромосоме: у хромосомы номер двадцать один появляется третий экземпляр. При этом бывает, что у взрослого человека в каких-то клетках некоторые хромосомы утрачиваются, а некоторые появляются. Но таких клеток либо немного, либо такое случается, когда клетки уже не делятся и могут дожить свой век с хромосомной аномалией, не слишком беспокоя соседей и весь орган в целом. (Хотя даже поздние потери хромосом не проходят бесследно, во всяком случае, если речь идёт об Y-хромосоме.)

Однако есть и такие клетки, в которых недостаток или избыток хромосом встречается очень часто, и которые как будто не испытывают от хромосомных аномалий никаких неудобств. Это клетки злокачественные. В 90% случаев злокачественных опухолей и в 75% случаев онкозаболеваний крови в больных клетках обнаруживается анеуплоидия — то есть в них есть лишние хромосомы или хотя бы очень крупные куски хромосом. Но если про обычные мутации, когда в отдельном гене меняются несколько генетических букв, можно вполне уверенно говорить, полезны они раковым клеткам или вредны, то масштабные хромосомные аномалии до сих пор во многом остаются загадкой. Их можно наблюдать, подсчитывать, описывать, но не всегда ясно, что чувствуют клетки с лишними или недостающими хромосомами: помогает ли им это делиться «по-раковому» или мешает, или это просто побочный эффект каких-то молекулярных процессов, не имеющий ни плюсов, ни минусов.

Сотрудники Йельского университета сумели в какой-то мере в этом разобраться: в статье в Science они пишут, что как минимум три хромосомных аномалии идут раковым клеткам на пользу. Аномалия эта состоит в добавочной первой хромосоме, седьмой и восьмой. Относительно первой хромосомы имеется виду, что её лишняя копия присутствует не целиком, но бо́льшей частью. (Она вообще самая большая из наших хромосом и несёт в себе около 2000 генов). Исследователи модифицировали генетический редактор CRISPR/Cas так, чтобы с его помощью можно было добавлять или удалять из клетки целые хромосомы. Новым вариантом генетического редактора обработали клетки меланомы, рака яичников и рака желудка — во всех них был тот самый лишний кусок первой хромосомы, и все они после его исчезновения стали делиться заметно медленнее. Когда клетки с лишней первой хромосомой и клетки без неё вводили мышам, то у мышей в обоих случаях появлялись опухоли. Но те опухоли, которые вырастали из клеток с лишней хромосомой, получались в 25 раз крупнее.

Рост клеток стимулировала и лишняя седьмая хромосома, и лишняя и восьмая хромосома, но лишняя первая всё-таки сильнее подстёгивала деление. На том куске первой хромосомы, который удерживали у себя раковые клетки, есть ген, который мешает работать белку р53 — а он, как известно, считается одним из главных предохранителей от злокачественного перерождения. То есть лишняя копия первой хромосомы сильнее подавляет молекулярную противораковую защиту.

Вместе с тем та же первая хромосома несёт на себе гены, усиливающие эффект от определённых лекарственных веществ. И действительно, когда раковые клетки лишали лишней первой хромосомы, они лучше сопротивлялись некоторым экспериментальным препаратам. То есть анеуплоидия — появление лишних хромосом — даёт раковым клеткам как плюсы, так и минусы: они начинают быстрее делиться, но одновременно становятся более уязвимыми для лечения (во всяком случае, если речь идёт о лишней первой хромосоме).

В перспективе нужно будет проверить, что дают раковым клеткам другие лишние хромосомы, как поодиночке, так и в комбинации друг с другом. Зная, какие бонусы от анеуплоидии получают злокачественные клетки, можно продумать новые методы лечения, которые будут целенаправленно бить по уязвимым местам, возникающим из-за конкретных хромосомных аномалий.