Болезнь Паркинсона остановили у мышей
Нейроны мозга можно защитить от паркинсонической гибели, если простимулировать в них уборку клеточного мусора.
При нейродегенеративных заболеваниях в нервных клетках накапливаются особые токсичные белки; если они и не являются главной причиной болезни, то уж точно её усиливают. У болезни Паркинсона это белок α-синуклеин: в нём либо появляются мутации, либо с ним происходит ещё что-то, что заставляет молекулы белка слипаться в токсичные комплексы. В первую очередь, как известно, болезнь Паркинсона губит дофаминовые нейроны мозга, управляющие движениями, хотя по мере развития заболевания оно затрагивает и другие мозговые области.
Известно, что ставший опасным α-синуклеин портит митохондрии — клеточные органеллы, с помощью кислорода добывающие клетке энергию из питательных веществ. Испорченные митохондрии, во-первых, хуже выполняют свои прямые энергетические обязанности, во-вторых, они начинают давать слишком много реактивных форм кислорода. Так называют агрессивные молекулы-окислители, возникающие как побочный продукт энергетических реакций. В норме клетке удаётся их обезвреживать, но из-за митохондриальной порчи их становится слишком много. Реактивные формы кислорода повреждают липиды, белки и нуклеиновые кислоты, и, кроме того, они стимулируют накопление того же синуклеина.
С повреждёнными митохондриями, как и с любыми другими вышедшими из строя органеллами и молекулами, клетка способна справиться с помощью аутофагии, или самопоедания. Суть аутофагии в том, что в клетке образуется мембранный комплекс, который узнаёт молекулярные комплексы с органеллами, подлежащие утилизации, окружает их мембранным пузырьком и потом расщепляет на простые безвредные молекулы с помощью лизосомы (ещё одного пузырька, который содержит пищеварительные ферменты). Но для того, чтобы убрать клеточный мусор, его нужно специально пометить. К порченым митохондриям специальный фермент прикрепляет молекулярную метку в виде небольшого белка убиквитина. Аппарат аутофагии узнаёт убиквитин и хватает то, на что он прикреплён.
Проблема в том, что, кроме реакции убиквитинилирования, есть реакция деубиквитинилирования: другой специальный фермент снимает убиквитин оттуда, куда его прикрепили. Если этот фермент слишком активен, плохие митохондрии начнут накапливаться в клетке. Сотрудники Медицинского центра Бет-Изрейел решили проверить, можно ли затормозить болезнь Паркинсона, подавив деубиквитинилирующий фермент USP30. Эксперименты ставили с мышами, у которых можно достаточно достоверно смоделировать болезнь Паркинсона с накоплением α-синуклеина, гибелью дофаминовых двигательных нейронов в мозге, судорогами и тремором, утратой контроля над движениями и прочими проявлениями.
У предрасположенных к болезни Паркинсона мышей сначала просто отключали ген фермента USP30, и болезнь действительно останавливалась — точнее, даже не возникала, потому что ген USP30 не работал у мышей с самого начала. Их дофаминовые нейроны оставались живыми и функционирующими, в то же время из них активно исчезали повреждённые митохондрии, а уровень токсичного синуклеина оставался низким; соответственно, с движениями и вообще поведением у мышей было всё в порядке. Как оказалось, не обязательно нацеливаться на сам паркинсонный токсичный белок, можно просто простимулировать внутриклеточную уборку в нейронах, чтобы не дать болезни вступить в полную силу.
Фермент можно отключить без генетических манипуляций, достаточно подобрать к нему молекулу-ингибитор: она будет взаимодействовать с белком-ферментом, не давая ему работать. Для фермента USP30 такая молекула есть, она достаточно хорошо проникает в мозг, и в статье в Nature Communications говорится, что этот ингибитор также очень хорошо останавливает болезнь Паркинсона. Возможно, что в скором времени нас действительно ждёт эффективное противопаркинсонное лекарство, хотя тут надо помнить, что эксперименты ставили на мышах, и сама болезнь была в мышином варианте, и пока ещё неизвестно, как этот трюк с стимуляцией аутофагии будет работать в человеческом мозге.
