Атласу клеток человека добавляют подробностей
Новые клеточные карты человеческого тела описывают болезни кишечника, изменения в иммунитете и эмбриональное развитие кожи и костей.
Недавно мы писали об атласе раковых клеток, который помог увидеть кишечную опухоль в развитии, а для рака груди помог выяснить причины устойчивости к иммунотерапии. Рассказывая об этом атласе, мы упомянули масштабный проект Human Cell Atlas, то есть Атлас Клеток Человека, который стартовал в 2016 году. Как можно догадаться по названию, цель проекта – произвести учёт всем человеческим клеткам. Время от времени сотрудники Human Cell Atlas сообщают о своих успехах, и вот сейчас в Nature и сопутствующих журналах вышла очередная порция статей проекта, числом более сорока.
Сейчас есть методы, позволяющие читать гены в отдельной клетке, оценивать активность генов в отдельной клетке, анализировать белки в отдельной клетке и т. д. Но в нашем теле клеток около 37.2 трлн, так что даже имея на руках методы «одноклеточной биологии», задача построить атлас всех человеческих клеток остаётся весьма и весьма трудоёмкой. Об этом можно судить хотя бы по тому, сколько людей задействовано в проекте Human Cell Atlas – это более 3000 человек примерно из 1700 научных центров.
Все данные, что есть, и старые, и новые, описывают в сумме около 62 млн клеток из образцов, взятых примерно у 9000 доноров. Поскольку во всех органах со временем возникают возрастные особенности, клетки нужно сравнивать у людей разных лет. У людей, живущих в разных регионах, есть свои генетически особенности, которые тоже нужно учитывать в атласе. Одна и та же клетка в здоровом состоянии и в болезни работает по-разному – значит, нужно сравнивать клетки здоровых и больных людей. Наконец, атлас предполагает, что мы не просто знаем, какие клетки образуют ткань, но также знаем, где они в ней находятся, знаем их пространственное расположение.
В новых статьях говорится о лёгких, костях, кишечнике, сердце, плаценте, нервной системе, иммунной системе и др. И над кишечником, и над лёгкими, и над другими тканями и органами исследователи работают не первый год, так что совсем новые данные объединяли с более старыми. В результате пищеварительная система, например, от ротовой полости до прямой кишки теперь описана в атласе с 1,1 млн клеток, в котором есть информация о воспалительных изменениях, сопутствующих целиакии и болезни Крона. Также в кишечном атласе появились сведения об аномалиях в виде метаплазии, когда из-за воспаления (или других патологических фактов) один вид клеток начинает замещать другой вид клеток. Атлас иммунной системы пополнился сведениями о тимусе, особом органе, в котором Т-лимфоциты учатся атаковать конкретную цель и который с возрастом постепенно исчезает, что сказывается на общем иммунном состоянии организма.
Тонкий кишечник человека с клетками разных видов. (Фото: Grace Burgin, Noga Rogel & Moshe Biton, Klarman Cell Observatory, Broad Institute)
Отдельная работа посвящена нейронному органоиду – так называют трёхмерные микроподобия органов, выращиваемые из стволовых клеток в питательной среде. Есть такие органоиды и для мозга: весь мозг они, конечно, не повторяют, но с их помощью можно изучать ранние этапы его формирования. Правда, здесь возникает вопрос, насколько клетки органоида похожи на клетки настоящего мозга. Человеческий мозг изучает отдельный проект, и сейчас исследователи воспользовались его данными, чтобы точнее описать 1,7 млн клеток мозгового лабораторного органоида. Две отдельные статьи посвящены коже и костям, но не у взрослых, а у развивающегося эмбриона. Для костей удалось выяснить подробности молекулярно-генетических сигналов, направляющих развитие ткани по «хрящевому» или по «костному» пути; в развивающейся коже удалось увидеть, сколь разнообразную роль играют в ней некоторые иммунные клетки, от которых зависит, в частности, формирование кровеносных сосудов.
Трудность в создании подобных атласов состоит не только в том, что состояние клеток отличается от возраста к возрасту, от здоровья к болезни и т. д., но и в том, что данные, полученные в разное время, разнятся формой описания. Иными словами, одна и та же клетка может выглядеть по-разному в данных от разных лабораторий, и не по причине какого-то субъективного каприза, а из-за особенностей конкретного оборудования, конкретных экспериментальных процедур и пр. Задача интеграции данных и универсальной аннотации для клеток – это совершенно отдельная задача, и сейчас её стали решать машинным обучением.
Целых три статьи в нынешнем блоке публикаций посвящены новым алгоритмам, предназначенным для решения подобных проблем. Один из них классифицирует клетку в соответствии с разнообразными данными по ней и одновременно указывает на неопределённость собственной классификации, то есть алгоритм показывает вероятность, с какой клетка может оказаться не тем, чем он её считает. Два других алгоритма оценивают сходства между клетками на основании того, как гены работают в них прямо сейчас и насколько гены могут быть активны в принципе (то есть насколько они доступны для чтения); данные эти опять же разноформатные и могут отличаться по-настоящему, а могут не по-настоящему, и алгоритмы как раз должны их согласовать. Как практическая, так и фундаментальная польза от подобных проектов очевидна, однако пока что исследователи находятся, можно сказать, ещё в начале пути – до описание всех 37,2 трлн клеток человеческого тела ещё далеко.
