Мутации против болезни Альцгеймера
Человек с альцгеймерической мутацией может так до старости и не заболеть болезнью Альцгеймера – потому что у него есть мутации против неё.
Болезнь Альцгеймера, которая возникает к старости, зависит от определённых генов, но жёсткой генетической обусловленности тут нет. То есть у человека могут быть мутации, которые повышают её вероятность (например, знаменитые варианты гена APOE, о которых мы неоднократно писали), однако это именно что повышение вероятности — болезнь может и не случиться. Молекулярные аномалии в мозге (пресловутые отложения токсичных белков) начинают появляться задолго до клинических симптомов, и болезнь развивается сравнительно медленно. Такую форму болезни называют спорадической.
Но есть и другая форма, наследственная. Тут речь идёт о мутациях, с которыми избежать её уже вряд ли получится. Такие мутации обнаруживают, когда изучают семейные истории болезни Альцгеймера, возникающей в одном и том же роду из поколения в поколение. Наследственная форма болезни Альцгеймера намного реже спорадической, и проявляется она не в пожилом возрасте, а в 40–50 лет, и это не невидимые молекулярные патологии, а уже клинические симптомы. Мутации наследственного «альцгеймера» часто обнаруживают в генах PSEN1 и PSEN2, которые кодируют два белка пресенилина. Они входят в состав большого ферментного комплекса, от которого, в свою очередь, зависит количество бета-амилоида, одного из токсичных альцгеймерических белков.
Однако бывает так, что у человека с мутациями наследственного «альцгеймера» болезнь так и не начинается. Дело тут в других мутациях, которые компенсируют вред от мутаций в пресенилинах. Обнаружить антиальцгеймерические мутации можно, сравнивая геномы членов семей, которые заболели «альцгеймером» и которые не заболели. Несколько лет назад в Nature была опубликована статья об одной колумбийской женщине, которая дожила до семидесяти лет без каких-либо признаков болезни, хотя у неё была мутация в гене PSEN1, и болезнь должна была у неё проявиться больше тридцати лет назад. Её спасла другая мутация, в гене APOE — он у неё был в обычной форме APOE3, которая есть у большинства людей, но в её APOE3 были особенности, перебившие отрицательное влияние альцгеймерического PSEN1. Два года назад мы писали о другой статье на ту же тему – в ней речь шла о мужчине из той же семьи, у которого тоже была альцгеймерическая мутация в PSEN1 и который дожил до 67 лет без проблем с памятью и прочим. Антиальцгеймерическая мутация была у него в другом гене — RELN. Когда говорят о болезни Альцгеймера, то сразу вспоминают про токсичные белковые скопления бета-амилоида, образующего так называемые амилоидные бляшки, и тау-белка, из которого формируются нейрофибриллярные клубки. У упомянутых мужчины и женщины амилоидных отложений было предостаточно, а вот с тау-клубками обнаружились особенности: у женщины их было вообще мало, у мужчины же их в целом было много, но распределялись они неравномерно.
Недавно в Nature Medicine вышла ещё одна статья об антиальцгеймерических мутациях. Её герой – мужчина семидесяти с лишним лет с мутацией в гене PSEN2. Та же мутация была у его матери и у одиннадцати её братьев и сестёр. Все они около пятидесяти лет уже имели выраженную болезнь Альцгеймера. А вот у того мужчины её как не было, так и нет. За ним наблюдали с тех пор, как ему исполнился 61 год, он регулярно проходил различные тесты на память и другие когнитивные способности. В целом результаты тестов оставались стабильно нормальными, а некоторые даже улучшились – скорее всего, благодаря тому, что человек регулярно тренировался проходить эти самые тесты. Томография показывала, что в мозге у него скопилось довольно много бета-амилоидных отложений – столько же, сколько бывает в мозге при болезни Альцгеймера. Но при этом у него почти не было скоплений тау-белка, а те, что были, обнаруживались в затылочной зоне мозга, которая связана со зрением, и от «альцгеймера» страдает очень редко.
В данном случае в генах не нашли антиальцгеймерические мутации, которые обнаруживались прежде, в гене APOE3 и гене RELN. Зато обнаружилось девять других генетических вариантов, которые были у этого пожилого мужчины и которых не было у его родственников с болезнью Альцгеймера. Некоторые его генетические отличия имеют отношение к регуляции воспаления в нервной ткани и сворачиванию белков. Вяло тлеющее воспаление в мозге считается одним из главных альцгеймерических факторов: иммунная система реагирует на амилоидные комплексы, и воспалительная реакция начинает сильно вредить нейронам и, соответственно, когнитивным функциям. У этого человека признаки воспаления были достаточно скромные. Можно предположить, что болезнь у него так и не развернулась в полную силу потому, что иммунитету не было особого дела до амилоидных отложений. Что до сворачивания белков, то скопления бета-амилоида и тау-белка связаны как раз с аномалиями в их пространственной структуре, из-за которых они и выпадают, грубо говоря, в осадок. Может быть, определённые генетические особенности, влияющие на сворачивание белков (то есть приобретение ими трёхмерной структуры), помогают избежать накопления нейрофибриллярных клубков тау-белка.
Правда, этот случай в очередной раз заставляет задуматься о том, что всё-таки главное в болезни Альцгеймера. Когда говорят о токсичных белковых отложениях, имеют в виду и амилоидные бляшки, и тау-клубки, но действительно ли они равнозначны по токсичности, коль скоро человек может жить с мозгом, полным бляшек, и не демонстрировать никаких признаков болезни? Возможно, развитие болезни и её симптоматика зависят в большей мере от того, как себя ведёт в мозге тау-белок? Может быть, дело вообще не в отложениях, а в иммунных процессах, которые начинают идти куда-то не туда? На самом деле, болезнь Альцгеймера объясняют по-разному (случай с генами APOE тому пример). Возможно, подобные случаи, когда человек счастливо избегает наследственной формы заболевания, помогут тут разобраться, что к чему – причём разобраться не только в редкой наследственной форме, но и в обычной спорадической.
