Иммунные клетки сдерживают рак на его границе

Опухоли печени хуже растут и с меньшей вероятностью возвращаются к пациенту, если на их границе было много иммунных естественных киллеров.

Злокачественные опухоли неоднородны, и дело не только в том, что в пределах одной и той же опухоли формируются группы клеток с разным набором мутаций. У опухолевых клеток может быть разное микроокружение, в зависимости от параметров соединительной ткани вокруг них, плотности кровеносных сосудов, которых может быть много или мало в том или ином участке, а также в зависимости от иммунных клеток, проникающих в опухоль. И вполне понятно, что внутри опухоли микроокружение будет другим, чем на её границе, где она контактирует со здоровой тканью, причём не просто контактирует, а пытается активно в эту здоровую ткань внедриться.

Агрессивность и выживаемость злокачественных клеток прямо зависит от микроокружения. Сотрудники Китайского научно-технологического института в Хэфэе демонстрируют это на примере гепатоцеллюлярной карциномы, самого распространённой из злокачественных опухолей печени. Когда мы слышим про борьбу иммунной системы с раком, то обычно речь идёт о Т-лимфоцитах, об их цитотоксической, «убийственной» разновидности. Но со злокачественными клетками борются не только они. Исследователей интересовали лимфоциты другого рода – NK-клетки, или естественные киллеры. Они входят в систему врождённого иммунитета и, как и цитотоксические Т-лимфоциты, способны уничтожать раковые клетки. Естественные киллеры могут встречаться на краю опухоли, а могут в её более глубоких слоях, их может быть разное количество и у них могут по-разному работать гены. В образцах опухолей, вырезанных у онкобольных, анализировали активность генов у NK-клеток, их пространственное распределение, и сопоставляли эти параметры с дальнейшей клинической судьбой пациентов.

В статье в Nature говорится о пяти генах, которые сильнее всего влияют на клинические перспективы, а среди этих пяти самым важным оказываются SPON2. Естественные киллеры, у которых активность SPON2 выше, энергичнее мигрируют к клеткам карциномы и выделяют больше гамма-интерферона – сигнального белка, который среди прочего усиливает противоопухолевый ответ. NK-клетки с активным SPON2 также взаимодействуют с цитотоксическими Т-лимфоцитами, подталкивая их к борьбе с раковыми клетками и стимулируя у них синтез того же гамма-интерферона. Всё это было показано также в экспериментах на мышах, у которых при выключенном SPON2 к опухолям приходило меньше NK-клеток, они выделяли меньше гамма-интерферона, слабее взаимодействовали с Т-лимфоцитами, а сами опухоли росли быстрее. Но одних только генов со SPON2 во главе для сдерживания карциномы было мало – всё это должно было происходить на границе опухоли. И увеличение численности клеток NK, и активность SPON2, и выделение интерферона лучше всего срабатывали тогда, когда это были именно пограничные NK, но не те, которые ушли в недра опухоли, и не те, которые пребывали в здоровых тканях в некотором от неё отдалении.

Объединив все показатели – расположение NK-клеток и активность генов в них – исследователи создали шкалу, с помощью которой можно оценивать вероятность рецидива рака. Не секрет, что и после хирургического вмешательства многие опухоли возвращаются, и гепатоцеллюлярная карцинома одна из них. Есть разные методы оценки того, ждать ли рецидива болезни или нет, которые опираются на разные параметры. Шкала с использованием NK-клеток оказалась точнее некоторых других похожих шкал – когда её протестировали на 231 больном из пяти разных медицинских учреждений, то её точность составила 82%. (Или, иными словами, в 82% случаев шкала с NK-клетками позволила точно определить, вернётся ли опухоль и насколько она будет агрессивной.)

Однако тут нужно помнить, что изначально в руках у исследователей были опухоли, которые можно было удалить хирургически – их удаляли и отдавали на изучение. Не все опухоли можно удалить, и тогда в дело вступают другие методы лечения, которые, очевидно, влияют на микроусловия в опухолях и их окрестностях. Кроме того, есть вопрос, сработает ли такой способ клинического прогноза, если у врачей будет не вырезанная опухоль, а результаты биопсии, то есть можно ли по биоптату понять, что происходит с иммунными клетками в разных зонах опухоли. Всё это надо будет выяснять в дальнейших исследованиях. С другой стороны, не исключено, что подобный метод работает не только с гепатоцеллюлярными карциномами, но и с другими видами опухолей в других тканях.