Больше бактерий, полезных и разных

Есть ли связь между благополучием бактерий внутри нас и… депрессией? Могут ли микробы отсрочить старость или повлиять на наши вкусовые предпочтения? А что ещё нового узнали исследователи о нашем микробиоме за последнее время? Об этом расскажет Александра Жернакова, профессор Университета Гронингена и лауреат премии имени Георгия Гамова.

— Александра, в чём суть работы, за которую вы получили премию имени Георгия Гамова?

— Это не одна работа, а целая серия проектов, которые мы ведём. Надо сказать, что в Европе, в отличие от России и СССР, исследования в области микробиома кишечника до последнего времени не были популярны. Всё изменилось в начале 2000-х годов, когда микробы стали изучать с помощью метода параллельного секвенирования. Благодаря этому  методу стало возможным одномоментно секвенировать ДНК от разных организмов, поэтому исследования микробиома стали значительно быстрее. Мы изучаем микробиом генетическими методами, смотрим на генетические варианты, и по ним определяем, что у нас за бактерия или вирус.

В Гронингене мы одними из первых проанализировали достаточно большую популяционную группу — 1500 человек — и отсеквенировали их микробиом. Это стало возможным благодаря сотрудничеству с биобанком Lifelines, который собирает для большой группы людей из северных голландских провинций (167 тысяч человек) подробную информацию.

Для этих людей у нас была информация про их диету, факторы внешней среды, чем они болеют, какие лекарства принимают, их группы крови и так далее. Мы также проанализировали их генетические варианты, протеомику, метаболомику, биологические маркеры старения. Это исследование началось в 2012-м году и продолжается до сих пор. Одна из больших статей на эту тему, которую мы опубликовали в Science в 2016-м году, была о том, какие факторы внешней среды важны для формирования микробиома в более или менее здоровой популяции. Потом мы расширились, собрали уже 10 тысяч образцов в той же самой когорте, и опубликовали в этом году статью в Nature с результатами исследования.

Александра Жернакова, профессор Университета Гронингена (Нидерланды). Фото из личного архива.

— Что удалось понять за это время?

— Из этих исследований вышло много специфических и очень интересных результатов. Например, в какой-то момент мы определили, что на популяционном уровне один из самых важных факторов, влияющих на микробиом, это группа лекарств, которые называются ингибиторы протонной помпы, например, омепразол — препарат, снижающий кислотность желудка, который принимают люди при изжоге.

Поскольку на рынке они имеются в свободном доступе, в отличие от многих препаратов, которые в Голландии сильно зарегулированы, многие принимают эти препараты, и мы чётко могли увидеть как они меняют картину микробиома как у здоровых людей, так и пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Мы увидели, что влияние на микробиом в случае длительного приёма этого препарата очень нехорошее, в кишечнике появляется больше патогенных бактерий и больше бактерий, которые обычно мы видим в ротовой полости. Это исследование породило дискуссии, можно ли его продавать в аптеках без рецепта. В  целом, взаимодействие микробиома и лекарственных препаратов — это большая и сложная тема: с одной стороны, лекарства влияют на микробиом, с другой — микробиом также влияет на эффективность и метаболизм лекарств. На эту тему мы написали подробную обзорную статью пару лет назад.

— Вы меня напугали, потому что я принимаю омепразол на постоянной основе. Что же делать людям, страдающим изжогой?

— Это вовсе не значит, что лекарство нельзя принимать совсем. Нужно разнообразно питаться, не забывать про продукты, богатые клетчаткой, про овощи и фрукты. В недавнем исследовании диетических паттернов у здоровых людей и пациентов с болезнями ЖКТ мы отчетливо видели позитивный эффект на микробиом таких продуктов, как растительные белки, рыба, орехи, овощи, красное вино. Про вино следует оговориться, что общее количество алкоголя отрицательно влияет на микробиом, так что тут тоже нужно знать меру.

Ещё одно интересное исследование, когда мы смотрели на реакции уровня холестерина и жирных кислот в крови — это те факторы, которые часто связаны с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Здесь мы также видели значительный эффект микробиома. Важно, что мы исключили тех, кто принимает статины и имеет разные хронические заболевания, и было интересно узнать, что есть микробы, которые могут предсказать значительные вариации в уровне холестерина и жирных кислот. Это открывает новые возможности для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.   

— В формулировке вашей премии сказано об исследовании кишечного микробиома и вирома как фактора старения и развития заболеваний. При чём здесь старение?

— Мы видим, что микробиом изменяется с возрастом. Это тема, которая пока находится на уровне наблюдений, но мы точно прослеживаем здесь взаимосвязь, как и то, что здоровый микробиом кишечника присущ долгожителям. В нашей группе исследуемых пожилые участники (после 75–80 лет) отличаются исключительно здоровым микробиомом. То же самое мы видим и в других маркерах старения, например, когда смотрим на длину теломер, и в общих показателях здоровья.

Это неудивительно, учитывая, что участие в биобанке требует значительных усилий: надо заполнять бесконечные опросники, выполнять тесты, сдавать кровь. У пожилых людей, которые не отличаются таким хорошим здоровьем или живут в домах престарелых, микробиом становится менее разнообразным, менее здоровым. Что в данном случае причина — наличие болезней, однообразное питание или приём разных лекарств, сложно сказать. Это тема, требующая длительных исследований.

— Илья Мечников на рубеже XIX и XX веков рекомендовал пить кефир, чтобы держать свой кишечник здоровым и жить долго. Сейчас этот совет ещё актуален?

— Было бы слишком просто, если бы этого оказалось достаточно, чтобы сохранить здоровье кишечного микробиома на всю жизнь, но доля истины тут есть. Мы видим, что с возрастом у людей меньше становится бифидобактерий, в то время как у младенцев, которые пьют молоко, их очень много. Кроме того, кефир и другие кисломолочные продукты связаны с повышением разнообразия кишечных микроорганизмов, что является признаком здорового микробиома.

А вот с заболеваниями мы видим чёткую взаимосвязь. Например, при самых разных заболеваниях — а у нас есть люди с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, кишечного тракта, психическими отклонениями — мы часто видим, что изменения микробиома идут в одну и ту же сторону. Причём при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, например, болезни Крона или язвенном колите, мы видим очень специфические и заметные изменения. Прослеживаем мы и связь с депрессией — сейчас у нас находится в работе статья на эту тему.

— А что тут первично — депрессия или проблемы с микробиомом?

— Это вопрос открытый. Но мы видим, что у людей, страдающих депрессиями и функциональными нервными расстройствами, как правило, нарушен микробиом кишечника.

— Есть ли корреляция с онкологическими заболеваниями?

— Мы не занимаемся подробно этим направлением, но среди других исследований в этой области есть две интересные темы. Первая — сейчас всё чаще и всё больше находят различных бактерий в опухолях. Мы думаем, что у нас внутри всё стерильно, но это не так, и всё активнее развивается тематика микробиома опухоли. Мы пока не знаем, как они туда проникают и каким образом влияют на течение заболевания, но уже тот факт, что они там есть, чрезвычайно интересен.

А вторая тема, очень важная для лечения онкологических заболеваний, — связь микробиома и эффективности противораковой терапии. Как мы знаем, один из самых современных видов терапии рака — так называемая иммунотерапия, и недавно было показано, что её эффективность зависит от состояния микробиома кишечника. Если там есть определенные бактерии, у пациентов было меньше побочных эффектов и выше эффективность лечения.

Это замечательный результат, поскольку иммунотерапия набирает популярность и считается одним из самых эффективных методов лечения при меланоме, которая обычными способами лечится плохо. Если можно эффективность лечения повысить таким относительно простым способом, как изменения состава кишечного микробиома, это даёт надежду для многих.    

— Дать пациенту йогурта — и противораковая терапия будет работать лучше?

— Это было бы прекрасно, согласитесь. Поэтому такие исследования сейчас проводятся, хоть и не нашей группой, но я надеюсь, скоро мы узнаем их результат.

— Думаю, читателям важно будет узнать, что нужно делать, какой образ жизни вести, чтобы сохранить свой кишечный микробиом здоровым. Есть ли тут универсальные рекомендации?

— Мы видим, что разнообразное питание — это хорошо, а питание в фаст-фудах — плохо. Большое количество овощей, фруктов, кисломолочных продуктов сказываются на состоянии микробиома однозначно положительно, а быстрые углеводы, сахара, жирные продукты — отрицательно. При этом всё активнее развивается тема индивидуального питания. Не всем подходит один и тот же тип диеты, поэтому давать одни и те же рекомендации для всех не правильно. Люди реагируют на разные типы пищи в зависимости от их микробиома.

Известное исследование на эту тему было сделано израильскими учёными. Они смотрели, как меняется уровень сахара в крови после приёма пищи у разных людей, и оказалось, что эти изменения можно предсказать в зависимости от их микробиома. У кого-то, например, бананы вызывали высокий подъём сахара, а у кого-то нет, зато скачок этого показателя при употреблении хлеба с маслом оказывался очень резким. Это означает, что для кого-то одна еда является «хорошей», а для кого-то совсем другая.

— Вряд ли все бегут сдавать сахар после употребления разных продуктов.  Достаточно ли нам вкусовых предпочтений, чтобы доверять своему организму? Например, если я люблю бананы, значит ли это, что они мне полезны?

— Ответ на ваш вопрос мне неизвестен. Таких исследований, насколько я знаю, никто пока не проводил. Мы не знаем, насколько для нас хорошо или плохо то, что мы любим. Но обычно всё-таки слушать организм — это хороший способ улучшить своё здоровье.

— Некоторым нестерпимо выпить хочется... А мне, бывает, очень хочется шоколада, лучше сладкого и молочного. Но и то, и другое, наверное, вредно?

— Слушать организм — это ведь не только идти на поводу его сиюминутных пожеланий, но и думать о последствиях, понимая их. Если мы добьёмся разумного подхода в этом вопросе, наверняка наш организм и его кишечный микробиом скажут нам спасибо.    

Вообще забавно наблюдать изменения пищевых пристрастий, когда переезжаешь из страны в страну. Я выросла в Советском Союзе, где было принято считать полезной горячую пищу, в то время как в Голландии таковую употребляют только вечером, а весь день едят бутерброды. Тем не менее, голландцы долго живут и от этого не страдают. Разница в понимании того, что такое хорошо и что такое плохо, отражает то, как мало мы об этом знаем.

— Наверняка на наш микробиом влияет не только питание, но и генетика. А что его определяет?

— Это ещё одна важная тема, которой я плотно занимаюсь. Мы проанализировали большое количество людей из 23 разных когорт и посмотрели, как  генетические варианты влияют на микробиом, и пришли к выводу, что образ жизни влияет на него больше чем генетика. Иначе говоря, то, что мы едим, какие лекарства принимаем, как к себе относимся в данном вопросе важнее того набора генов, которые нам достались в наследство.

Но, тем не менее, эффект генетики всё же есть. Один из самых значительных, который мы видим у взрослых в самых разных популяциях, — это эффект генетических вариантов в гене лактазы на концентрацию бифидобактерий в кишечнике. У людей с генетической предрасположенностью к лактазной недостаточности количество бифидобактерий в значительной степени зависит от того, сколько они употребляют молока и кисломолочных продуктов. Предполагается, что лактазная активность бифидобактерий может компенсировать врождённую недостаточность и позволяет людям с лактазной недостаточностью продолжать употреблять молоко и молочные продукты.

— Мы с вами говорим в основном про микробиом. А как же виром, ведь он тоже обозначен как тема ваших исследований?

— Совершенно верно, и эта тема не менее важна, хотя она пока находится в зачаточном состоянии. С виромом всё обстоит ещё сложнее, чем с бактериями, про которые мы уже много знаем и неплохо описываем. А вирусов ещё большее разнообразие, они у всех разные, в кишечнике их не меньше, а возможно и больше, чем бактерий, и функции у них зачастую нам непонятны. Мы только начинаем подробное описание вирусов кишечника и их связь с кишечными бактериями, с диетой и с заболеваниями. В этом плане наши исследования очень важны. В мире таких исследований пока мало, но думаю, скоро они будут в таком же фокусе, как исследования микробиома.

Ещё одна тема, которой занято сейчас девяносто процентов моего времени, — это проект, который называется Lifelines-NEXT. В ходе исследования мы собираем материал о том, как развивается микробиом и виром у младенцев, как передаётся от родителей к детям, как всё это происходит в ротовой полости и грудном молоке, собираем информацию о том, что эти дети едят, какой у них прикорм, с каким весом родились и какие лекарства принимают, как спят по ночам… Это очень большое, масштабное исследование, цель которого — понять, как развивается микробиом и виром, какие факторы влияют на его развитие и как это связано с болезнями у младенцев и потом, в более старшем возрасте.

— Вы первая русская, получившая эту премию, но не работающая при этом в США. Почему вам её присудили, как думаете?

— Вообще эта премия, действительно, учреждена для поддержки русскоговорящих учёных, работающих в Америке. Но с этого года организаторы решили расширить географические рамки премии и начали присуждать её тем, кто живет и работает в Европе. Мне выпала честь стать первой.

Думаю, это признание той темы, которой я занимаюсь, понимание её важности. Мы ведь хотим не просто всё знать — мы хотим предотвратить заболевания и улучшить здоровье людей, и здесь видятся большие перспективы.

— Что чувствуете по этому поводу?  

— Я была очень сильно удивлена, когда узнала о присуждении мне премии. Конечно, мне это приятно. Но хочу подчеркнуть, что всё это не моя личная заслуга — у меня замечательные коллеги и коллаборативная среда. Эта премия — признание успеха нашей большой микробиомной группы в Гронингене. Я очень благодарна также моему научному руководителю Сиске Вейменге (Cisca Wijmenga), которая подвигла меня начать все эти исследования.

— Своё образование вы получали в России, закончили Ленинградский педиатрический институт. Вам это пригодилось?

— Несомненно. Я ещё в институте старалась участвовать в разных научных сообществах, делала доклады на студенческих конференциях, один из докладов на кафедре детских инфекций был как раз про микробиом, так что это очень давний интерес.

Научным обществом на этой кафедре в те годы занималась Ольга Александровна Сорокина, она заражала нас всех своим энтузиазмом. Я ценю образование, которое получила в российском ВУЗе, и то, что у меня было очень много возможностей развиваться и в клиническом направлении, и в научной работе.