ДНК не так проста

Фундаментальные принципы организации живой материи в науке корректируются весьма нечасто, но, возможно, именно это недавно и произошло. Заведующий лабораторий нанобиотехнологий МФТИ Максим Никитин показал, что регулирование экспрессии генов может определяться не только двойной спиралью ДНК, но и куда более слабыми с химической точки зрения взаимодействиями, которые раньше считались несущественными. Об этом мы с ним и поговорили.

— Максим, в чём суть вашего открытия, опубликованного недавно в Nature Chemistry? Чем этот способ хранения и передачи наследственной информации принципиально отличается от того, что было известно ранее?

— Раньше считалось, что значимыми в организме являются взаимодействия в нашей ДНК, когда одна цепь полностью комплементарна другой, то есть одна дополняет другую и никаких иных влияний они не испытывают. Даже искусственные системы по передаче информации, которые учёные пытались придумать, типа ДНК-компьютера так или иначе использовали полную комплементарность длинных участков цепей с образованием двойной спирали. Мы же в течение многих лет исследовали не очень комплементарные, слабо связанные друг с другом пары-основания.

Механизм, который я предложил, или, точнее, природа его предложила, а я лишь разглядел, как он работает, когда мы отказываемся от полностью комплементарных взаимодействий и начинаем рассматривать, как «общаются» друг с другом разнообразные короткие цепи ДНК.

— Правильно ли я понимаю, что вы изучали слабые взаимодействия в молекуле ДНК?

— Да, в то время как раньше на них практически не обращали внимания. Оказалось, что в таких случаях, как я показал, именно в слабых взаимодействиях хранится большое количество информации. Допустим, у нас есть четыре цепочки — А, В, С и D. Раньше на это смотрели просто: вот мы берём А и смотрим, насколько эффективно он связывается с мРНК. Сильно связывается — значит, будет управление геном, не связывается — нет управления геном.

— Вы предложили иной взгляд?

— Да, я показал: даже если A максимально не комплементарен D, то они всё равно смогут друг другу передать информацию — в том числе присутствие A сможет влиять на работу гена D. Ведь всё-таки клетка — это сложный «бульон», где не только эти цепочки плавают, но и встречается много разных кусков нуклеиновых кислот и прочего.

Допустим, мы берём цепочку А, которая максимально не комплементарна, но при этом все остальные цепочки такого же размера хотят связаться с D. Она не связывается напрямую и никак не регулирует работу D. Но мы добавляем её в систему, в которой у нас есть В и С, таким образом, она попадает в этот комплекс на какое-то время и получает возможность передать какую-то информацию. После этого комплекс развалился, А ушло, а В пошло общаться с С. Но и этот комплекс недолго пожил, тоже развалился. В ушло, а С пошло общаться с D. И С повлияло на D. За счёт этого процесса произошло «общение» А с D через «коммутаторы»В и С. Это и есть суть моего открытия.

Если мы допускаем, что у нас идёт «общение» не напрямую, а через посредников, причём это происходит так, что посредников много и их общение крайне разветвленно, то таким образом мы можем передать большое количество информации между теми молекулами, которые в растворе вообще никак не должны общаться.

— Это чисто теоретическое открытие?

— Нет, практическое.

— Как же вы это проверяли?

— На разрушенной клетке. Берётся клетка, разрушается мембрана и убирается этот «компот» из маленьких молекул. Иначе говоря, короткие цепи были предварительно удалены. Там не было мРНК, нуклеиновых кислот и так далее — тех самых кусочков А, В, С, D. Но при этом там присутствует вся машинерия клетки — то, что позволяет гену работать, то есть произвести белок. Потом я туда добавлял мРНК и разные короткие цепи ДНК — А, В, С и D в различных конфигурациях — и экспериментально показал, что если мы берём максимально некомплементарную D цепь А, то она может повлиять на работу D через посредников B и С.

— Но вы же экспериментировали с разрушенной клеткой. Где гарантия, что в живой будет то же самое?

— Особенность открытия в том, что этот механизм следует из базовых законов взаимодействия молекул друг с другом. В теории можно задать вопрос: а вдруг эксперимент был «кривой»? Ответ: этот механизм имеет математическую сущность. Формулу написали — она такая, как есть. Механизм существует не на бумаге, а в природе. Нет шансов, чтобы он не существовал. Вопрос — где он используется природой, а где он мешает ей…

— Иначе говоря, вы нисколько не сомневаетесь в своём открытии, считаете, что это абсолютно доказанный факт?

— В существовании такого слабого «общения» между молекулами и возможности молекул переносить информацию я нисколько не сомневаюсь. В нашей ДНК нет никакого «мусора» — там всё прочно взаимосвязано. Отдельно мы обсуждаем, какие тут есть значимые сущности. Вот здесь есть ограничение. Вы правильно спросили про разрушенную клетку. Будет ли это работать в живой клетке?

Так вот, точно будет работать, но сила этого влияния пока непонятна. А вдруг природе удалось создать такие обходные пути, чтобы эффективность работе генов не зависела от этого механизма? Пока это непонятно.

— Или, может быть, она использует разные механизмы в разных случаях…

— Да, есть ещё много других возможностей использовать этот механизм конструктивно. Например, чтобы нейрон перерабатывал информацию из входной во входную. А может быть, это вообще супер-базовый процесс во всех клетках, и он определяет процессы старения и эволюции.

Мне очень нравится аналогия Анчи Барановой, когда она поясняла суть моей работы. Она сказала примерно так: мы видим людей в час пик, которые едут в автобусе. Мы каждый день их наблюдаем. Нам очень легко заметить автобус, в котором они едут, мы можем изучить этот автобус — кто и с кем общается, кто и что говорит и т. д. Это аналог того, что исследует современная биология — прицельное общение.

А потом народ разбредается из автобуса, кто куда. И есть шанс, что мы на это не смотрим, а на самом-то деле там вся главная суть. Механизм, который я открываю, вероятно, именно в этом дополнительном общении, и он содержит всю жизнь.

— Почему так?

— Вот мы смотрим на автобус, и вдруг человека, который там каждый день ездит, кондуктор выгоняет, потому что у него билета нет. Мы думаем: а почему его выгнали? Аналог — заболевание, когда что-то не так пошло в системе. Но если мы будем смотреть только на автобус, то бумажник, забытый на остановке, мы никогда не найдём. Мы никогда не поймём причину заболевания и не научимся его лечить.

Но если мы докажем, что этот механизм где-то реализуется и используется природой, тогда мы сможем обращать внимание на эти «забытые кошельки». Смотреть в сторону, различать детали, анализировать, что этот механизм может опосредовать загадочные побочные эффекты.

— Каким образом все эти взаимодействия внутри клетки помогут создавать новые лекарства?

— Взаимодействие А с D через В и С может быть побочным эффектом лекарств, о котором мы раньше не знали. Когда мы вводим лекарство, за счёт того, что есть В и С, оно действует совсем на другой ген, на который по всем предсказаниям не должно было действовать. Осталось найти, где он реализуется в организме.

— А как вы будете это искать? Вам же для этого нужно подробно исследовать живую клетку?

— Это очень сложная задача. Сейчас надо узнать точное содержание коротких нуклеиновых кислот в клетке, потом построить очень точный алгоритм оценки их взаимодействий между собой и понять, на что он может влиять. Проблема в том, что даже когда у нас много секвенаторов и прочей научной аппаратуры, изучать малые нуклеиновые кислоты довольно сложно.

— Почему?

— Потому что туда обязательно подмешается геномная ДНК, которая деградировала. И нам секвенатор не скажет, было это в составе геномной ДНК или в составе малой молекулы. Тут надо развить новые методологии, научиться делать пробо-подготовку — словом, гигантское количество работы. Но мы собираемся продолжать.

— Вы ссылаетесь на математические закономерности. Означает ли это, что вы будете работать с математиками, физиками?

— Да, мне очень интересно всё это обсудить не только с биологами и химиками — ведь есть математические законы, которые описывают это явление. Я даю им задачу: коллеги, а посмотрите на математические формулы и подумайте, как использовать эти формулы, чтобы максимально эффективно передавать информацию? Как надо обрабатывать информацию, чтобы делать это максимально эффективно?

Вполне возможно, математики скажут: самый эффективный способ — вот такой. Скорее всего, природа за миллионы или миллиарды лет пришла к такому способу. Если мы поймём, какие именно данные передавать и как наиболее эффективно использовать это явление, то мы наверняка поймём, где искать. Например, эффективнее всего в качестве переменных использовать не концентрацию, а скорость её изменения, это кинетический процесс, и самое эффективное — использовать его там, где надо обрабатывать информацию быстро. Тогда мы понимаем, что этот механизм как-то связан с памятью. Это нам облегчит задачу.

— Вы уже сказали о лекарствах и быстрой памяти. Как именно это может работать?

— Это глубокое фундаментальное открытие. Но по моему ощущению, это может реализовываться в нейронах, хотя пока непонятно, на каких молекулах. Я назвал механизм «молекулярная коммутация» неспроста — на месте нуклеиновых кислот А, В, С, D могут быть абсолютно любые другие молекулы. И они точно так же будут передавать каскадом информацию.

Из теоретических соображений я бы сказал, что это должны быть малые молекулы. Чем меньше, тем быстрее они работают. Но мы, к сожалению, пока слишком плохо умеем оценивать взаимодействие между малыми молекулами. Это ресурсоёмкие вычисления, которые мы не можем делать потоком. Поэтому нужно усовершенствовать молекулярное моделирование или компьютер посильнее построить.

Есть ещё задел на будущее — сделать генно-терапевтические лекарства безопаснее. Понятно, что когда мы даём генно-терапевтическое лекарство, за счёт этого механизма оно может влиять на что-то ещё, кроме изначальной мишени. Соответственно, изучая этот механизм, стараясь понять, как он может передавать информацию, мы сможем изменить буквы, чтобы основная функция осталась, а «побочка» стала меньше.

— Сейчас человечество вовсю использует генное редактирование. Если в нашей ДНК всё работает совсем не так, как считалось, может быть, нам надо срочно остановить эти эксперименты и пересматривать его принципы?

— По генному редактированию вопросов, действительно, очень много. Вроде системы редактирования есть, но они редко редактируют только целевую мишень, обычно что-то ещё. Есть шанс, что хотя бы часть этих нецелевых эффектов может быть объяснена через этот механизм. В целом в геномном редактировании это может помочь, но это гипотеза. Это ещё не доказано. Надо пробовать.

— Что может измениться в нашей жизни, если окажется, что ДНК работает совсем не так, как мы думали?

— Это сложный философский вопрос. Приходит на ум параллель с квантовой механикой. Когда её придумали в начале 20 века, то тела не перестали падать на Землю. Ньютоновы законы как работали, так и работают. Просто встал вопрос масштабов. В повседневной жизни работают ньютоновы законы, в масштабе планет они перестают работать. Или, наоборот, когда всё в атом схлопывается — там тоже всё несколько иначе. Молекулярная коммутация ни в коей мере не отменяет предыдущие открытия. Но открывает много нового.

— Что же принципиально нового она открывает?

— Когда мы уйдём в совсем длинную перспективу, то сможем понять, как этот механизм использовался природой для зарождения жизни. Многие наши сакраментальные вопросы станут очевидны.

Это очень интересная тема. Мне проще представить, что вначале между молекулами вообще не было специфичных взаимодействий, и эволюция шла за счёт накопления полезных характеристик, сохраняемых в коллективных слабых молекулярных взаимодействиях. Накопленная информация была основой для появления специфичных и прочных молекулярных комплексов. Согласитесь — волнующая гипотеза и фронт работ на многие годы.

Возможно, зная о существовании этого механизма, мы сможем найти его там, где он реализуется. Это будет колоссальный научный и технологический прорыв. По сути, мы нашли входную дверь, за которой — огромные перспективы. Нам решать, открывать её или нет.