Лекарство как яд

Нередко люди принимают сразу несколько разных лекарств, не задумываясь, что вместе они могут действовать хуже, а то и вовсе навредить. В аннотации к таблеткам, конечно, есть предупреждения о том, что с чем не сочетается и как взаимодействует. Но насколько полная эта информация?

— Алексей, что это за система? Правда ли, что теперь мы будем точно знать, какие лекарства сочетаются друг с другом, а какие нет?

— Основное направление нашего исследования — это разработка аналитических систем, с помощью которых фармакологи могли бы эффективно и быстро выявлять такого рода межлекарственные взаимодействия. Действительно, пациенту нередко выписывается несколько лекарственных препаратов (это так называемое явление полипрагмазии), и, совершенно верно, не все препараты детально изучены, не всегда понятно, как они между собой взаимодействуют.

Мы занимаемся исследованием взаимодействий лекарственных препаратов на уровне ферментов, которые эти лекарственные препараты метаболизируют. Разрабатываем системы, с помощью которых экспериментальный фармаколог мог бы спрогнозировать такое поведение лекарств.

Например, пациент принимает два препарата, и один из них является ингибитором изоформы ферментов суперсемейства цитохрома Р450. Это те ферменты, которые участвуют в метаболизме лекарств и возникновении межлекарственного взаимодействия. При назначении нескольких лекарственных препаратов может возникать ситуация, что один препарат является ингибитором какой-то конкретной изоформы цитохрома Р450, той, которая метаболизирует второй назначенный лекарственный препарат. В результате можно получить изменение фармакокинетики второго препарата. То есть этот препарат может накапливаться, проявлять различные действия, в том числе нежелательные. В ряде случаев такое накопление может привести к очень серьёзным последствиям.

— К каким?

— Например, к кардиотоксичности. Такое возможно при сочетании бронхолитического препарата теофиллина с некоторыми представителями фторхинолонов — противомикробных средств. Или к развитию кровотечений — при совместном приёме антикоагулянтного препарата варфарина с противомикробными средствами, относящимися к сульфаниламидам. Ещё не для всех препаратов выявлены нежелательные лекарственные реакции при их совместном приёме.

— Какие существуют способы выявления «недружелюбных» друг к другу лекарств?

— Существует множество приёмов. Один из них — смоделировать метаболизм одного или нескольких лекарственных препаратов in vitro, в пробирке. Особенность цитохромов P450 состоит в том, что сами по себе они не способны работать без дополнительных белков, которые участвуют в переносе электронов. Кроме того, им нужен ещё источник этих электронов. В природе, в биологических системах «поставками» электронов занимаются производные витаминов, так называемые коферменты. Вот такую многокомпонентную систему мы и должны по-хорошему воспроизвести в пробирке. Добавим сюда ещё тот факт, что ферменты метаболизируют лекарственные препараты совершенно различной химической природы. Анализировать всё это очень сложно, дорого и долго.

— А ваши подходы быстрее и дешевле?

— В рамках проекта, поддержанного РНФ, мы разработали так называемые биэлектродные системы, позволяющие взять только цитохром Р450 без его дополнительных белков и имммобилизовать его на электроде. Преимущество здесь налицо: нам не надо использовать дополнительные дорогостоящие белки для работы цитохрома Р450, а электрод при этом служит источником электронов. Мы взяли ряд лекарственных препаратов, которые сейчас активно используются. Их метаболиты могут электрохимически окисляться при потенциалах, отличных от окисления исходных лекарственных препаратов. То есть фактически лекарственный препарат и его метаболит имеют различные электрохимические свойства. Мы использовали это в своей работе. При этом нам не надо будет разделять всю эту многокомпонентную смесь, выделять отдельный метаболит, отделять его от лекарственного препарата, что значительно упрощает количественный анализ образующихся метаболитов. Для этого не нужен тщательный подбор условий, как это проводится с помощью стандартных методов, таких как хроматография или масс-спектрометрия.

— В чём уникальность вашего метода?

— Работы, когда фермент иммобилизуется на электроде и восстанавливается электрохимически, в общем-то известны, здесь, наверное, никого не удивить. А вот то, что мы попытались сделать некое сопряжение с одновременным электрохимическим определением метаболитов с достаточно высокой чувствительностью, — уникально. Важна и простота нашей системы — это небольшие электроды, размером меньше флэшки. Нам не нужно иметь огромный масс-спектрометр размером с полкомнаты. Вот в этом и есть уникальность наших систем.

— На каком этапе находятся ваши исследования?

— Правильнее было бы говорить, для какого количества изоферментов цитохрома Р450 наши системы были разработаны. Пока нам удалось эффективно иммобилизовать на электроде три изофермента, показать, что они способны работать в этой искусственной системе, и мы научились электрохимически определять метаболиты лекарственных препаратов, образующихся при участии этих трёх изоферментов.

Сотрудники лаборатории: Татьяна Филиппова, младший научный сотрудник; Алексей Кузиков, к. б. н., доцент; Рами Ахмад Масамрех, к. б. н, старший научный сотрудник. Фото Андрея Афанасенкова.

Это клинически значимые ферменты, на уровне которых очень часто возникают межлекарственные взаимодействия. Например, у ряда людей один из этих ферментов может иметь сниженную активность, и для таких пациентов очень важно спрогнозировать назначаемую дозу лекарственного препарата.

— Достаточно ли этих трёх изоферментов, чтобы проверить все существующие препараты на лекарственное взаимодействие? Или нужно разрабатывать ещё и ещё?

— Нет, этого недостаточно. Существует порядка десяти клинически значимых изоформ цитохрома Р450, которые участвуют во всём спектре метаболизма лекарственных препаратов. Однако сам принцип работы таких систем универсальный. Мы можем иммобилизовать любой изофермент цитохрома Р450 на электроде, подобрать к нему субстрат, лекарственный препарат, который будет метаболизироваться преимущественно данным ферментом. Поэтому сделать подобные системы для остальных клинически значимых изоформ цитохрома P450 не так уж сложно. Но как они поведут себя на электроде пока неизвестно. Их активность очень вариабельна, это сложные ферменты, и этот вопрос ещё предстоит изучить.

— Как бы выглядела идеальная картина использования ваших систем? Как вы себе это представляете?

— Фармкомпания приносит новый лекарственный препарат и ставит перед нами задачу. Спрашивает — как он будет взаимодействовать с другим лекарственным препаратом, который, вероятно, врач назначит при совместном использовании? Мы берём новый лекарственных препарат и используем наши системы, чтобы ответить на поставленный вопрос. Пытаемся определить, ингибирует ли это вещество клинически значимые изоферменты цитохрома Р450. Допустим, мы выявляем, что ингибируется два-три изофермента, может быть, один, а может быть вообще не ингибируется. Тогда на следующем этапе анализа мы с помощью своей системы детально изучаем фармакокинетику этого лекарственного препарата на уровне отдельных изоферментов цитохрома Р450. Таким образом, мы можем фармакологу дать ответ на интересующий его вопрос.

— Будет ли вся эта информация появляться в аннотации к лекарственному препарату, чтобы пациент тоже мог её изучить, прежде чем начинать принимать это средство?

— Информация, конечно, будет, но в первую очередь для специалистов: для врачей и фармакологов. Если пациент не имеет медицинского образования, я бы не рекомендовал ему принимать препарат без назначения врача. К сожалению, наши пациенты очень любят пойти в аптеку, посоветоваться с фармацевтом, а может быть, с интернетом или соседями, и начать принимать, в лучшем случае, один препарат, а то и несколько. Этого я бы не советовал. Прогноз межлекарственных взаимодействий должен лежать на враче, который прописывает данный рецепт.

Кроме того, врач всегда руководствуется клиническими рекомендациями. Они обновляются с периодичностью, как правило, один раз в три года. И если выявляются подобного рода нежелательные лекарственные взаимодействия, то об этом пишут в клинических рекомендациях. Врач должен обязательно это учитывать. Поэтому совет таким пациентам — следовать исключительно тому, что предписал врач.

— Пробовали ли вы сами какие-то конкретные препараты испытать с помощью вашей системы?

— Это была одна из задач проекта, потому что нам надо было валидировать наши системы, понять, способны ли они такого рода взаимодействие выявлять. Мы брали стандартные, хорошо известные пары лекарственных препаратов, которые нежелательно принимать друг с другом. Оказалось, что все параметры, которые известны в литературе по таким межлекарственным взаимодействиям, очень хорошо коррелируют с параметрами, которые выявили мы с помощью наших систем.

— Получается, вы подтвердили то, что было уже известно. А не было каких-то случаев, когда вы оспорили, открыли что-то совершенно неожиданное, новое?

— И такое было. Существует такое понятие, как кинетический профиль, профиль биотрансформации лекарственного препарата. И для одного из исследуемых нами лекарственных препаратов, относящегося к нестероидным противовоспалительным средствам, долгое время считалось, что он метаболизируется по определённым законам, с определённым профилем биотрансформации. Однако мы не обнаружили этого с помощью своей системы. Сейчас готовится публикация по результатам нашего исследования. Потом выяснилось, что исследователи из другой группы наблюдали то же самое, что и мы, но с помощью альтернативной аналитической системы. Мы планируем выяснить причины такого неоднозначного метаболизма одного и того же лекарственного препарата. И это очень интересная задача.