«Стареть не планирую»

Алексей Карнаухов, ведущий научный сотрудник Института биофизики клетки РАН, разработал свою теорию старения и считает, что проблему старости можно решить с помощью инъекций собственными стволовыми клетками костного мозга. Как это может работать и на какой стадии сейчас эксперименты – мы спросили у самого учёного.

— Алексей, как известно, существует множество теорий старения, и самая распространённая – свободнорадикальная. Но у вас есть своя. Расскажите, в чём её особенность.

— Я бы не стал её называть «своей». Скорее назвал бы её нашей. Во-первых, основной результат мы получили и опубликовали с моей супругой, а, во-вторых, одним из авторов этой теории следует считать Лео Силарда (Leo Szillard – Прим. ред.). Это известный физик-ядерщик, который вместе с Ферми когда-то делал первый в мире ядерный реактор. В конце жизни он заинтересовался проблемами биофизики и, в частности, проблемами старения. Он назвал свою теорию старения теорией соматических мутаций.

По его мнению, мы стареем из-за того, что во всех клетках нашего организма накапливаются мутации. Мутации – это по существу ошибки в генах. Белки, которые синтезируются на основе ошибочных генов, будут иметь неправильную последовательность аминокислот и сниженную функциональность. А это приводит, в свою очередь, к тому, что функциональность клетки снижается. И не только той клетки, в которой произошла мутация, но и всех дочерних клеток. Накопление в организме клеток, содержащих генетические ошибки, приводит к снижению функциональности органов, тканей и всего организма в целом. Это абсолютно логичная схема старения, никаких вопросов к ней нет, за одним исключением.

— О чём речь?

— Это парадокс нестареющей зародышевой линии и, собственно, из-за этого парадокса теория и не стала в своё время общепринятой. Суть её в следующем: если во всех клетках организма накапливаются мутации, то соответственно такие мутации должны накапливаться и в клетках зародышевого пути, и в гаметах, и, таким образом, дети, которые рождаются у взрослых людей, тоже, казалось бы, должны быть, например, 30-летними или 40-летними. Но это не так. Парадокс нестареющей зародышевой линии стал очень жёстким возражением против теории соматических мутаций, и поэтому пытались искать какие-то другие теории.

Кстати, свободнорадикальная теория не антагонистична той, которую мы развиваем. Мы считаем, что одной из основных причин появления мутаций в клетках растений и животных становятся именно свободные радикалы, которые постоянно образуются в клетках и портят нам генетическую информацию. Теория свободных радикалов – это скорее теория, которая акцентирует внимание на механизме возникновения повреждений. А мы выделяем тот объект, который свободные радикалы повреждают – генетическую информацию.

— Почему вы акцентируете внимание именно на генетической информации?

— Потому что почти все остальные повреждения, которые возникают в организме, обратимы. Конечно, если руку отрезать, то она не отрастёт. Но потеря сотни, тысячи или даже миллиона клеток не нанесёт большего ущерба организму. Клетки умеют делиться, и благодаря этому наш организм обладает огромными способностями к самовосстановлению. Единственное повреждение, которое не может быть восстановлено, это так называемая нерепарируемая мутация – например, точечная, когда где-то в недрах ДНК меняется аденин на гуанин, и триплет становится совершенно другим, он уже кодирует другую аминокислоту, которая, встраиваясь, скажем, в гемоглобин, не позволяет ему нормально работать.

— Почему точечные мутации необратимы?

— В клетках существуют репаративные механизмы, позволяющие исправлять некоторые серьёзные повреждения ДНК. Например, когда одна или даже две нити ДНК рвутся, это можно «отремонтировать». Также могут быть восстановлены метилированные участки ДНК. Но «починка» однонуклеотидных мутаций сложна тем, что никаких функциональных повреждений ДНК в этом случае не происходит. Повреждается лишь информация, записанная в виде последовательности нуклеотидов. Никакой белок не сможет отличить «правильную» последовательность нуклеотидов от той, которая содержит ошибку в виде замены одного нуклеотида на другой.

— А к чему такая замена приводит?

— Такая замена приводит к тому, что на основе ошибочной последовательности нуклеотидов будет синтезирован «ошибочный» белок с «ошибочной» последовательностью аминокислот, который в лучшем случае будет обладать пониженной функциональностью, а, возможно, вообще не будет работать. Важно, что не только данная клетка, но и все дочерние клетки, которые в результате деления образуются, тоже будут нести груз этой ошибки. В этом есть некоторая необратимость. Причём опасность представляют даже не летальные мутации, когда клетка становится нежизнеспособной. Это для организма не страшно. Такая клетка просто устраняется, погибает, а на её месте в результате деления возникает новая, и организм продолжает нормально существовать. Опасность представляют мутации, которые снижают функциональность, но не приводят к потере жизнеспособности клеток. Это приводит к тому, что мутации накаливаются, и в итоге все клетки начинают хуже работать.

— Вы говорили о парадоксе зародышевой линии. Вам удалось его каким-то образом разрешить?

— Да. В 2009 году мы опубликовали решение этого парадокса. Оно получилось, на мой взгляд, достаточно простым и красивым. Попутно стало понятно, зачем природа изобрела такой сложный путь полового размножения, характерный для всех эукариот, начиная от одноклеточных дрожжей и заканчивая человеком. Цель полового размножения – перевести биологические часы назад.

И цель эта достигается следующим образом. У нас, как известно, двойной набор хромосом, и когда из обычной диплоидной клетки зародышевого пути образуются гаметы, то прежде, чем произойдёт мейоз (половое деление), хромосомы тасуются, то есть участки хромосом меняются местами – из одной хромосомы как бы «перепрыгивают» в другую. Происходит то, что учёные называют кроссинговером. Возникает новый рекомбинированный геном.

— Что происходит в результате этой рекомбинации?

— При обычном делении клеток (почкование, вегетативное размножение), когда геном сохраняется, количество ошибок в результате деления у дочерних клеток всегда либо больше, либо такое же, какое было у материнской клетки. А если перетасовать геном, то просто в силу статистических закономерностей при случайной рекомбинации генов количество ошибок в гаметах может быть существенно меньше, чем в материнских клетках.

А дальше вступает в силу отбор на уровне гамет, которые представляют собой одноклеточные существа и обладают способностью двигаться, развиваются, расти. Растениями и животными они изготавливаются в огромном количестве. Например, в организме девочки после рождения содержится около трёх миллионов незрелых яйцеклеток. До стадии зрелых яйцеклеток доживает только около трёхсот. Степень отбора – одна к десяти тысячам.

— А если говорить про мужчин?

— Там степень отбора ещё выше. В половом процессе принимают участие десятки миллионов сперматозоидов, из которых только один достигает яйцеклетки и даёт начало новому организму. При этом они соревнуются, и только самые выносливые, те, кто движется быстрее, кто наиболее функционален, принимают участие в формировании будущего диплоидного организма.

Собственно говоря, сочетание этих двух процессов – рекомбинация генов в результате кроссинговера и жёсткий отбор гамет, дающих начало новому дочернему диплоидному организму – приводит к тому, что количество ошибок у дочерних особей становится меньше, чем у родителей, и биологические часы переводятся назад. Вот, собственно говоря, наше первоначальное открытие, первоначальный результат – решение парадокса нестареющей зародышевой линии.

— Правильно ли я понимаю, что этим вы фактически реанимировали теорию соматических мутаций Силарда?

— Да, и этот наш механизм перевода биологических часов назад позволил сделать её, на мой взгляд, безупречной.

— Академик Владимир Скулачёв был убеждён в том, что старение – это ошибка программы, которую мы обязаны исправить. Вы с ним согласны?

— Он считал, что старение – это генетически запрограммированный процесс. Организм сам себя убивает, потому что это эволюционно оправдано, чтобы пожилые особи не путались под ногами у молодых. Поэтому у каждого вида есть механизм самоликвидации пожилых особей, и это не столько ошибка, сколько, правильнее назвать, эволюционный атавизм, который нам достался от предков. А сейчас он тормозит прогресс, развитие общества. Мы критически мало времени можем работать – ведь у нас первая половина жизни посвящена обучению. Хорошо, если к 25 годам молодой человек уже может работать и производительно трудиться на благо общества. А в 50 лет уже многие профессии становятся недоступными для человека; я уж не говорю про балерин или спортсменов, которые уходят со сцены или из спорта в 30–35 лет. А, скажем, в области нейрохирургии 35 лет – это ещё молодой ординатор, который только учится делать сложные операции. Поэтому, с одной стороны, старение, с другой стороны – необходимость обрести квалификацию, и это совершенно не оставляет времени для того чтобы человеческая популяция сама себя эффективно воспроизводила. В этом – одна из причин деградации общества: квалифицированные специалисты просто не имеют времени на то, чтобы самим иметь детей, воспитывать их, тратить на это время, и это отдельная проблема.

Поэтому Скулачёв считал старение атавизмом, но не стоит нашу теорию противопоставлять идее Скулачёва. Можно привести много примеров организмов, которые стареют и «по Скулачёву», и в соответствии с нашей теорией.  

— Что это за организмы?

— Например, картофель. Принято считать его однолетним растением: весной посадили, он вырос, осенью сбросил листья и погиб. Ботва засохла – сработала программа самоуничтожения этого растения. Все питательные вещества из этого растения в момент его гибели ушли в клубни, клубни стали большими и остались зимовать в земле, для того чтобы следующей весной прорасти и снова дать начало растению.

Но при этом клубни имеют тот же самый геном, что и первоначальное растение. Можно считать, что картофель является многолетним растением, которое чередует свои фазы, жизненные формы, которое переходят из растения с листьями, стеблем и корнями в клубни, и потом из клубня снова образуется растение.

Если вы будете сажать клубни картофеля, вырастите его и сохраните до следующего года, снова посадите и т. д., то механизм, о котором говорил Скулачёв – запрограммированной гибели, безусловно, срабатывает на примере картофеля каждый год. При этом, казалось бы, чередуя жизненные формы – клубни и полноценное растение, наша генетически уникальная картошка может существовать вечно. Но нет. Если вы будете из года в год сажать вегетативный картофель, то через какое-то время растения станут хилыми, слабыми, перестанут образовывать полноценные клубни и будут засыхать. Они не смогут бороться ни с вредителями, ни с сорняками.

Поэтому огородникам и фермерам приходится время от времени покупать семенной картофель, который даёт лучший урожай. Это проявление генетического, информационного старения, которое связано с накоплением генетических ошибок в клетках картофеля. Семенной картофель выращен из семян. А семена образуются в результате полового процесса, который включает в себя и кроссинговер, и естественный отбор гамет.

— Вы хотите сказать, что старение характерно для всего живого? А ведь периодически возникают разговоры, что существуют нестареющие организмы, – например, деревья, которые погибают только под тяжестью собственного веса, а так бы ещё жили и жили.

— Скажем так: есть организмы, которые не подвержены старению. Это бактерии. Разница между эукариотами и прокариотами заключается в том, что геном прокариотов относительно короткий, и живут прокариоты относительно недолго. В их геноме за время их жизни происходит одна или меньшее количество ошибок. И бактерия за время своего безошибочного существования производит достаточное количество потомства для поддержания численности своего штамма. А вот эукариоты характеризуются большим геномом и, как правило, сложной структурой, что приводит к необходимости жить дольше.

— Почему так?

— Потому что сложная структура должна сформироваться. Если бактерия может делиться каждые несколько часов, то, например, тот же картофель имеет жизненный цикл длиною в год. И естественно, за это время вероятность возникновения мутаций гораздо больше, чем у бактерии. Чем дольше организм живёт, тем соответственно больше такая вероятность. Вот поэтому прокариотические организмы не могут создать сложных жизненных форм. Это биологический факт – прокариоты, как правило, одноклеточные, простейшие существа, в первую очередь бактерии.

— Они не стареют, они просто умирают. Так, значит, это не обязательно взаимосвязанные процессы – старение и смерть? Можно умереть, не старея – молодым, здоровым, безошибочным?

– Не совсем так. Скорее можно сказать, что у бактерий – молниеносное старение. Первая же ошибка у бактерии приводит к смерти. У бактерий нет такого промежуточного состояния между жизнью и смертью, которое у эукариотических организмов называется старостью – состоянием, когда в клетках организма уже накопилось довольно большое количество генетических ошибок, но организм ещё обладает достаточной функциональностью для поддержания своего существования.

— Чем принципиально отличаются прокариоты и эукариоты? Почему эукариотические клетки способны функционировать при наличии ошибок?

— Отличительная особенность всех эукариот – двойной набор хромосом в клетках. Если в одной хромосоме в гене появляется ошибка, то в другой остаётся нормальный ген без ошибки. Клетка сохраняет способность производить нормальный белок. В этом случае функциональность клетки снижается, но она сохраняет жизнеспособность. За счёт дублирования – двойного набора хромосом, в которых содержится двойной набор генов.

Но на самом деле степень дублирования у некоторых организмов ещё выше. Так, например, у секвойи – гексаплоидный набор хромосом – шестикратный «запас» генов. Может быть, поэтому это дерево живёт несколько тысяч лет.    

— Как можно сделать так, чтобы генетическая информация не терялась в результате необратимых мутаций? Неужели мечты человечества о лекарстве, которое будет нам возвращать молодость, так и останутся неосуществимыми?

— На мой взгляд, невозможно придумать какое-нибудь средство Макропулоса, которое можно синтезировать, потом выпить и омолодиться. Наша теория, к сожалению, этот путь отвергает сразу. Невозможно даже представить себе молекулу, которая сможет найти во всех ваших клетках строго индивидуальные ошибки и их исправить. Причём их огромное количество. Это сегодня достаточно хорошо известно – каждый год в защищённых клетках появляется примерно две новых мутации в год. За сто лет – двести новых мутаций. Стволовые клетки, клетки зародышевого пути – это защищённые клетки, которые меньше делятся, находятся в привилегированных условиях, в специальных нишах, за ними ухаживают другие клетки, и у них количество мутаций меньше.

— Значит, вся надежда именно на них?

— Можно и так сказать. Единственный вариант – это создать для некоторой группы клеток организма ещё более тепличные условия – положить их в жидкий азот, заморозить. Так, чтобы там не было вообще никаких мутаций. Вот такой мы решили провести эксперимент.

— Когда вы начали этот эксперимент?

— В 2016 году я положил клетки своего костного мозга в криобанк. С тех пор ко мне присоединилось ещё несколько человек.

— Как вы их получили?

— Пересадка костного мозга – это технология, которая используется в медицине уже больше восьмидесяти лет. Она состоит из двух этапов. Первый – это забор костного мозга у донора. Это безопасная и хорошо отработанная процедура. В мире уже несколько миллионов доноров костного мозга и десятки миллионов тех, кто готов стать донором.  

— Итак, вы заморозили стволовые клетки. Что дальше?

— Дальше я жду, когда постарею.

— А как вы поймёте, что пора?

— Я просто решил на десять лет постареть, чисто волюнтаристски. Для первой пересадки я наметил себе 2026-ой год. Я достану одну пробирку из криобанка, разморожу. Не я лично, а врачи, которые умеют это делать. Они наберут костный мозг в шприц и введут мне внутривенно. Вот и всё. Очень простая технология.

— Какого результата вы ожидаете?

— В принципе, эти клетки должны, попав в кровяное русло, целенаправленно двигаться в нужном направлении и прикрепляться в нужных местах, образуя колонии более молодых стволовых клеток в костном мозге, которые постепенно начнут замещать постаревшие клетки. В частности, потому что они будут обладать более высокой функциональностью. Я рассчитываю, что моё самочувствие улучшится, а процесс старения не просто замедлится, а обратится вспять. Биологически я стану на десять лет моложе. А потом, ещё через 10 лет, я достану следующую пробирку…

— То есть, каждые 10 лет по одной пробирке. Сколько вы хотите таким образом прожить?

— У меня всего 20 пробирок. Если тратить одну пробирку в десять лет, то хватит на двести лет. Но может быть, я буду использовать одну пробирку не раз в 10 лет, а раз в 20 – из соображений экономии. Тогда их хватит на 400 лет. Я чувствую себя сейчас нормально, не думаю, что надо что-то в организме менять кардинально. Но, может быть, потом что-то изменится – посмотрим.

— Не может ли тут быть каких-то неожиданных побочных последствий?

— Не должно быть. Мы провели две серии экспериментов на мышах. Правда, там мы не могли использовать их собственный костный мозг – это маленькие животные, у них очень трудно взять костный мозг, чтобы они не погибли. Мы брали близкородственных молодых мышек, забирали у них костный мозг, делали инъекции пожилым мышкам и получили 35% продления средней продолжительности жизни. Кроме того, в наших экспериментах примерно так же увеличивалась максимальная продолжительность жизни и на 40% – предельный возраст фертильности самок.

Мы считаем, что это достаточно хороший, заметный и устойчивый результат. Это не просто продление немощного старческого существования, а полноценное продление активной жизни. Наши результаты опубликованы в российских академических и международных журналах (Frontiers in Genetics, Journal of Biophysics).

Но, к сожалению, в этих экспериментах для подсадки мы могли использовать только сингенные клетки костного мозга, а они не полностью генетически тождественны клеткам реципиента. Мы считаем, что наши собственные генетически тождественные клетки будут работать гораздо лучше.

— А если кто-нибудь захочет принять участие в вашем эксперименте, это возможно?

— Да, это возможно, донорство костного мозга – это вполне отработанная и безопасная медицинская технология, и каждый человек может выступить донором для самого себя. Запас собственного костного мозга в криобанке не только даст возможность существенного продления молодости. Это ещё и страховка на случай смертельно опасных онкологических или аутоимунных заболеваний.

Но есть несколько ограничений. Во-первых, донорство костного мозга в России разрешено для людей не моложе 18 лет и не старше 55. Во-вторых, есть ряд противопоказаний по здоровью, а в-третьих, не так много медицинских учреждений, где могут выполнить забор и криоконсервацию костного мозга. Если кто-то захочет присоединиться к нашему эксперименту, то лучше связаться с нами через институт, в котором я работаю.