Спасти нейроны, пока не поздно

Почему молодеет болезнь Паркинсона, может ли лечение открыть у пациента новые творческие способности, как связаны речь и движение — рассказывает кандидат биологических наук Алексей Седов, заведующий лабораторией клеточной нейрофизиологии человека Института химической физики им. Н.Н. Семенова. Беседа состоялась на отчётной конференции научного центра перспективных междисциплинарных исследований «Идея».

— Алексей Сергеевич, вы занимаетесь исследованием болезни Паркинсона. Правда ли, что таких пациентов с каждым годом становится всё больше?

— Однозначно сказать сложно. Население у нас стареет. Раньше люди не доживали до «своей» болезни Паркинсона, а теперь доживают. Поэтому в процентном отношении количество людей увеличивается. Более того, есть прогнозы, что в ближайшие 10-20 лет их количество существенно вырастет. Но, как мне кажется, появляется довольно много молодых пациентов.

— Заболевание молодеет?

— Мы не знаем, молодеет ли заболевание или его научились лучше диагностировать. Раньше в 40 лет диагноз такой человеку не ставили: считали, что болезни быть у него не может. Сейчас у нас есть пациенты моложе 30-ти.

— Какой же диагноз ставили?

— Тот же тремор может быть при разных заболеваниях, не обязательно при болезни Паркинсона. Сейчас с совершенствованием диагностики можно по процессам дегенерации в так называемой чёрной субстанции мозга определить, что – да, это болезнь Паркинсона.

— Как сегодня лечат болезнь Паркинсона?

— Леводопа – это основной и единственный на сегодня препарат, который назначают при болезни Паркинсона. Он восполняет дефицит дофамина, который должен вырабатываться этой областью мозга.

— Как я понимаю, с этимологией болезни тоже далеко не всё ясно. Есть ли у вас какое-то понимание, в чём причина?

— В последние лет десять учёные активно ищут генетические маркеры болезни. У нас тоже сейчас идёт проект – мы пытаемся выделить пул пациентов, у которых обнаружены генетические изменения, и проанализировать, чем они отличаются от «обычных паркинсоников». Может просто у остальных не смогли найти какие-то генетические маркеры? Сейчас пока рано говорить о результатах, но мы этим занимаемся, проводим генетический анализ. Уже найдены стандартные генетические маркеры, и мы определяем тех пациентов, у которых это будет подтверждено, пристально их исследуем.

— Есть ли ещё какие-то предикторы к возникновению парксионизма? Может быть, в образе жизни, питании?

— Говорят, что те, кто курит и пьёт вино, болеют реже, но мне кажется, что это из области фантазий. У всех пациентов – разные истории, я не могу сказать, что есть какая-то поведенческая, пищевая или экологическая предрасположенность.

— Известно, что болезнь Паркинсона может десятилетиями развиваться без симптомов. Откуда это известно?

— Люди у нас не ходят к врачу, если ничего не болит. Когда появляются первые неприятные ощущения, первые двигательные или иные симптомы, человек начинает бить тревогу. Есть разные оценки: к этому моменту, по одним данным, больше 50%, по другим – больше 80% нейронов в чёрной субстанции уже умерло. Это значит, что вылечить человека уже нельзя, только помочь облегчить симптомы.

— Какие могут быть симптомы, кроме тремора и двигательных нарушений?

— Могут быть даже нарушения со стороны ЖКТ. Пациент говорит, что болит живот, врач обнаружит, например, гастрит, будет лечить от него и никогда не заподозрит болезнь Паркинсона. А многие на это могут и не обратить внимания, как все мы: поболел и перестал. Когда появляются уже настоящие симптомы, врач ставит верный диагноз. Но наш мозг держится до последнего, компенсирует отсутствие или дефицит дофамина из-за отмирания нейронов, и получается, что надо большинство нейронов в этой области, чтобы начались какие-то серьёзные проявления. Чтобы на ранних стадиях диагностировать, нужно проводить регулярный профилактический осмотр здоровых людей. С этим у нас тоже всё непросто.

— Приходит якобы здоровый человек, не знающий, что у него уже умирают нейроны. Можно ли как-то это обнаружить в принципе?

— В этот период в крови появляются определённые биологически маркеры начавшегося нейродегенеративного процесса. МРТ на ранних стадиях ничего не покажет. Может быть, ПЭТ покажет – позитронно-эмиссионная томография, или ПЭТ-КТ, если прицельно смотреть специально поставленные метки, которые бы показывали сигнал именно в этой области. Но попробуйте заставить добровольно здоровых людей ходить раз в год и делать такое. Да и врач вас никогда на такое исследование не направит. Это и не полезно, если нет симптоматики. Хотя я слышал, что в Америке делают ПЭТ достаточно регулярно, потому что она помогает выявить рак на ранних стадиях. В этом смысле ПЭТ как функциональный метод максимально хорош.

— Делать ПЭТ всего организма раз в год – вы бы сочли это разумным, если бы вдруг Министерство здравоохранения обратилось к вам с таким вопросом?

— Конечно, это недёшево, но я считаю, что это разумно.

— Если у человека обнаружили на ранней стадии болезнь Паркинсона, можно ли что-то сделать, чтобы не допустить её развития?

— Сейчас во всём мире учёные трудятся над созданием таких методик. Речь идёт не о заместительной терапии, когда замещают отсутствующий дофамин, а о нейропротекторных препаратах, которые замедляли бы процесс дегенерации нейронов. Мне кажется, это целый пласт исследований с точки зрения фармакологии – создание потенциальных лекарств, которые занимались бы защитой на ранней стадии или уменьшением скорости дегенерации и отмирания нейронов. А к нам попадают пациенты с уже выраженной симптоматикой.

— Вы стараетесь им помочь с помощью достаточно молодого метода – DBS. Расскажите о нём.

— Это уже условно молодой метод, хотя, конечно, он намного моложе таблеток. Первые исследования на животных моделях начались в конце 1980х, более-менее активно он начал использоваться с середины 1990х. В России – с начала 2000х. Метод называется Deep brain stimulation (DBS), или стимуляция глубинных структур мозга. В зависимости от симптомов, диагноза подбираются разные структуры для стимуляции, могут быть задействованы разные глубинные структуры. Это определяется нейрохирургом – какому пациенту какую структуру выбрать с учётом его клинических особенностей. Метод показан тем, кому лекарственная терапия становится недостаточно эффективной, в случае с Леводопа это вызывает побочные эффекты в виде дискинезий – непроизвольных движений, которые возникают после приёма лекарства. По сути, лекарство помогает от гипокинетического состояния, сниженной двигательной активности, но приводит к нежелательному гиперкинетическому состоянию, что для пациента становится социально сложным, потому что в таком состоянии он не может даже чашку воды взять. Очень низкое качество жизни, пациенты страдают. Большинство пациентов, которые к нам приходят, уже требуют ухода.

— А после применения DBS?

— После имплантации электрода они снова становятся дееспособными, могут сами себя обслуживать. Это иное качество жизни. Хотя мы всем объясняем: фактически операция не является лечением как таковым, она не улучшает состояние нейронов, которые уже умерли, но является как бы «костылем» – метод позволяет улучшить общее самочувствие пациентов, немного «откатить назад» болезнь по клиническим показателям.

— Ваша методика не единственная, есть и другие?

— Да. На сегодняшний день в некоторых случаях всё ещё делают деструкцию, как и раньше делали. Как правило, если у пациента только тремор, без остальных проявлений, причём желательно, чтобы тремор был в одной конечности, делается операция по деструкции. В случае тремора это очень эффективно. В России появилась новая методика по ультразвуковой абляции, разрушению определённого участка мозга. Идея та же самая, только делается это теперь неинвазивно: с помощью ультразвука в определённой области мозга разрушается определённая его часть. Такие манипуляции делают в Институте мозга ФМБА. С моей точки зрения, если из клинического проявления присутствует только тремор – это оправдано. Если есть и ригидность, и брадикинезия – весь набор симптомов, то я считаю, что DBS лучше.

— Слышала, что этот метод был открыт на пациенте, который страдал болезнью Паркинсона, и у него случился инсульт. Это так?

— В те годы доступные энцефалографические методы позволяли писать только с коры мозга, а о подкорковых ядрах, глубинных структурах было почти ничего не известно, только начинались какие-то исследования на животных. И тут у пациента с Паркинсоном случился инсульт. Врачи с изумлением увидели, что у него пропал тремор в одной конечности, противоположной зоне инсульта. Это стало первым шагом к тому, чтобы задуматься: не могут ли эти микроразрушения определённой области мозга давать хороший клинический эффект? Так началась целая эпоха нового лечения, которое называли деструкцией или абляцией, когда пациентам с помощью микроэлектродной регистрации находили в структуре мозга эти «треморные» нейроны и делали разрушения.

Вначале это было крио-разрушения, их вымораживали. Потом стали делать разрушения электрическим током – по сути, нагревали ткани. Этим пациентам пробовали воздействовать на разные структуры, и это в целом давало хороший клинический эффект.

— Возникали при этом какие-нибудь проблемы?

— Проблема была в том, что этот метод необратим. Если, например, что-то лишнее задели, то вернуть обратно уже нельзя, этот кусочек мозга уже разрушен. Поэтому процент побочных эффектов был достаточно высок. Кроме того, наш мозг очень динамичен. Если мы разрушаем звено паталогической системы, весь контур перестаёт работать, но он может найти обходные пути и снова заработать. Поэтому каким-то пациентам приходилось делать такую операцию несколько раз.

В 1980х начались активные исследования того, почему бы делать не деструкцию, а стимуляцию – это уже обратимое воздействие. Французский нейрохирург, профессор Луи-Алим Бенабид стал первым, кто попробовал стимуляцию подкорковых ядер, и показал, что такая стимуляция даёт такой же хороший эффект, и она может быть управляемой. Если что-то пошло не так, электрод можно вытащить, амплитуду стимуляции изменить, появившиеся «побочки» можно снизить, недостаточно хороший эффект можно увеличить амплитудой стимуляции. И за рубежом начался бум стимуляции мозга. Сейчас его активно применяют и у нас, в том числе в институте нейрохирургии имени академика Бурденко, с которым мы активно сотрудничаем.

— Сколько таких пациентов получили терапию?

— Мы в центре нейрохирургии принимаем примерно 50 пациентов в год, за 20 лет – это около 1000 человек.

— Насколько доступна методика? Все ли могут её получить, кому она необходима?

— Такое лечение пациенты получают по программе высокотехнологичного медобеспечения. Квоты хватает, но всё равно пациенты стоят в некоторой очереди. Насколько я знаю, у нас в Центре это бесплатно, в редких случаях, когда не хотят ждать, платят деньги – свои или фирмы. Это бывает один раз в пару лет, в основном – все по квоте.

— Бывает ли ситуации, когда что-то пошло не так?

— Да, бывает. Например, нет никакого эффекта. Или как ни стимулируешь, появляются побочные эффекты – тогда стимуляция бессмысленна, электрод можно вытаскивать.

— Значит, иногда стимуляция не оказывает необходимого эффекта?

— Разные случаи бывают. Чтобы совсем не было эффекта – такое случается крайне редко. Тогда пациенту делают повторную операцию и меняют локализацию электрода. Как правило, после смены локализации эффект стимуляции вполне удовлетворительный. Такие случаи, когда приходится делать повторную операцию, нечасты, потому что тот или иной эффект достигается у всех пациентов. Другое дело, и это является предметом нашего изучения – у кого-то эффект прекрасный, подавление симптомов с помощью стимуляции 90%, а у кого-то – только 50%. И мы пытаемся понять, что такого в активности мозга тех пациентов, у кого хороший эффект, и у тех, кто достигает средний эффект. Чтобы приблизиться к достижению максимального эффекта для всех пациентов, тут требуется ещё немалая работа.

— Слышала, что иногда вам приходится выбирать, что улучшить пациенту: речь или двигательные функции. Почему?

— Это специфика мозга. Наша речь – это тоже движение. Какие-то анатомические особенности не позволяют нам четко отделить движение руки от движения языка, ведь эти области в мозге расположены очень близко. Мы начинаем стимулировать, чтобы улучшить движение руки, но можем задевать область движения языка. В тех редких случаях, когда эти области сильно переплетены в силу анатомических особенности конкретного пациента, а это бывает крайне редко, пациенту либо улучшают движение конечностей и несколько снижают движение языка, либо наоборот. Он может сделать такой выбор сам, ведь операция проходит без наркоза. Пациент в сознании, мы с ним разговариваем.

— Нельзя сделать и то, и другое?

— К сожалению, нет. Но человек к этому быстро привыкает. Он продолжает говорить, но речь чуть смазана, это пациенту неприятно, но, как правило, таких пациентов меньше одного процента.

— Говорят, есть случаи, когда в результате глубинной стимуляции мозга у человека открываются новые способности. Вы с такими случаями сталкивались?

— Да, и не раз. Например, у пациента появляется желание рисовать – а он этим никогда не занимался. Причём рисуют очень прилично. Это совсем не редкость. Творческие способности открываются у многих. Может быть, это связано с ограничением движения, а тут появилась возможность двигаться. Мы пока точно не знаем, с чем это связано. Может быть, это какие-то эффекты от стимуляции, которая задевает в том числе ассоциативные области мозга и тем самым способствует творческим проявлениям.

— А ещё какие бывают проявления?

— На конференциях описывали разные случаи. Обсуждаются кейсы, когда у пациентов появлялись музыкальные способности. Многое связано с мелкой моторикой – вышивка, вязание.

— Может быть, когда-нибудь вы устроите выставку произведений своих пациентов. Куда должна двигаться наука, чтобы лучше понять саму причину болезни Паркинсона?

— Я думаю, наука движется в правильном направлении в попытках найти молекулярные механизмы этой патологии. Может быть, выявленные генетические маркеры позволят нам предсказать, кто находится в группе риска, и тогда у этого пула людей с какими-то генетическими мутациями, которые могут привести к болезни Паркинсона, мы сможем на более ранних стадиях диагностировать первые пре-клинические симптомы, развивать терапию, которая защищает нейроны от гибели.

— Какую область мозга надо изучать, чтобы лучше понять природу болезни Паркинсона?

— Изучать необходимо весь мозг, но особую роль в болезни Паркинсона играют ядра базальных ганглиев – это такие структуры мозга, которые регулируют движения. Кроме того, с моей точки зрения, в науке недооценена роль мозжечка. В середине прошлого века его активно изучали и пришли к выводу, что он связан с координацией движения. Так пишут во всех учебниках. Сейчас открывается всё больше интересных вещей, связанных с мозжечком, в том числе его участие в когнитивных функциях и много в чем ещё. Тут может быть и связь с болезнью, которая в некоторых случаях протекает даже тяжелее болезни Паркинсона – это мышечная дистония. Совершенно непонятна причина её возникновения, нет никаких нейродегенеративных процессов, поэтому не очень понятно, что искать. Этим пациентам тоже помогает стимуляция базальных ядер, подкорковых структур. Но здесь намного более высокая вариабельность эффекта от стимуляции, чем при болезни Паркинсона, при которой эффект или хороший, или очень хороший. Дистония – заболевание очень сложное и непонятное, абсолютно нет вменяемых моделей, которые бы описывали, что же там происходит с мозгом. Но всё больше подтверждений на животных и редких кейсах на человеке, что проблемы могут скрываться в мозжечке, хотя это может быть лишь одним из источников обратной связи, которая работает не совсем корректно.

— Приходится ли вам сталкиваться с боязнью хирургического лечения у пациентов? Всё-таки «в голову залезут, чего-нибудь нарушат, станет ещё хуже»?

— Конечно! Очень многие боятся, паникуют. Все пациенты разные. Есть те, у кого до операции всё хорошо, а потом начинаются опасения. Часто выход из наркоза непредсказуем, это чисто медикаментозная вещь. Так что нам приходится иметь дело в самыми разными случаями.

— Все ли неврологи в России знают о существовании таких методик лечения болезни Паркинсона? Как пациенту не затянуть с началом лечения?

— Безусловно, эта проблема существует. Тут важно повышение взаимодействия между неврологами и нейрохирургами, чтобы неврологи понимали – в каких случаях, при каких симптомах, ограничениях или отсутствии ограничений можно отправлять пациента в хирургическую клинику. У нас этими вопросами занимается Анна Александровна Гамалея, невролог института Бурденко. Она специализируется на пациентах, которых направили из других клиник. Анна Александровна прицельно смотрит – можно ли, нужно ли делать этому пациенту операцию или нет. Она производит первичный «отсев» пациентов, потом эти пациенты обязательно попадают к нейрохирургу, который принимает окончательное решение о необходимости операции. Есть ещё нейропсихолог, который тоже смотрит пациентов. Это важно. Если есть когнитивные нарушения, это может быть противопоказанием для операции, потому что с их наличием стимуляция может улучшить моторику, но что будет с остальными функциями мозга – непонятно, возможно ухудшение. Нейропсихолог даёт специализированные интеллектуальные тесты, которые нужно пройти. Вообще болезнь Паркинсона – это тяжело, у пациентов нередко развивается депрессия.

— Какую роль в вашей исследовательской карьере играет научный центр «Идея»?

— Я считаю, этот центр сделал классный проект, когда ведущий учёный, у которого уже есть научные достижения, может выиграть грант для позиции аспиранта, и может иметь возможность выбрать того аспиранта, которого именно он хочет взять для работы над заявленным на конкурс исследованием. Аспирант будет достаточно обеспечен на период аспирантуры. Это позволяет заниматься только научной деятельностью, не отвлекаясь ни на что другое. Грант обеспечивает финансовую поддержку аспиранта в течение четырёх лет. Для меня это было огромным плюсом, потому что у меня на тот момент не было готового аспиранта. Я объявил конкурс и полгода честно, до последнего искал кандидата. Вначале – через кафедру, классическим способом. Но потом мои сотрудники нашли какие-то пути через Телеграм-каналы и как-то ещё, что читает молодёжь. Мой «классический путь» поиска оказался ложным.

— А почему так трудно найти подходящего аспиранта?

— Обычно аспирант – это тот, кто делал у тебя диплом и захотел остаться в аспирантуре. Он понятен, потому что два или три года у тебя обучался. У меня на тот момент не было такого студента. А мне нужно было, чтобы он обладал определёнными знаниями и умениями работы с конкретными типами данных, знаниями математики и биологии, нейрофизиологии, ведь у нас несколько специфическая область научных исследований. Так в нашей команде появилась Ксения Сайфулина.

Ксения Сайфулина и Алексей Седов. Фото: Андрей Афанасьев.

Она окончила биофак МГУ, потом работала год в центре магнитной энцефалографии в Москве. Дальше она хотела идти в аспирантуру, и столкнулась с нашим объявлением. Я давал ей тестовые задания, проводил собеседование, как и со всеми. После выполнения тестовых заданий мы снова созванивались и смотрели их выполнение. Она была далеко не единственной, но сделала их лучше всех. Но тут мне вдвойне повезло: на наше объявление откликнулось много народу, и часть людей, которые не совсем подошли для исследования на грант «Идеи», пришли работать ко мне в лабораторию. Очень хорошие ребята. Реально научный центр «Идея» дал мне возможность развивать нашу научную работу более эффективно, чем раньше.

— Чем важна работа Ксении?

— Начиная с 2020 года, у нас появился новый тип данных, когда мы пациентам временно выводим наружу электроды и пишем многоканально локальные потенциалы. Это исследование дало нам возможность одновременно писать активность сразу с разных областей подкорковых ядер, которые мы изучаем, делать энцефалографию, разные двигательные тесты до приёма и после приёма Леводопы. У нас появилась возможность расширить данные, которые у нас есть, и тем самым задаться большим количеством вопросов, на которые мы могли бы ответить в научном плане. Получилось, что мы к этому времени уже накопили какое-то количество этих данных, и мне нужен был аспирант, который разбирается в математическом статистическом анализе, которому это интересно. Ксения как раз занимается анализом такого рода данных, которые являются крайне важными, потому что выходом из её работы «Нейронный корреляты болезни Паркинсона» в конечном счёте будет набор признаков, по которым она будет давать рекомендацию неврологу – как правильно именно у этого пациента настраивать программу стимуляции.

— Это тот самый индивидуальный подход, о котором сейчас все говорят?

— Да. Все говорят, а у нас, надеюсь, он скоро заработает. Задача Ксении – по активности мозга предсказать ту программу стимуляции, которая будет наиболее эффективна для этого пациента. Она очень успешно движется к этой цели.