«Будущее психиатрии зависит от расшифровки реальных механизмов психических заболеваний»

Зачем нужно изучать устройство мозга? Можно ли вылечить депрессию или шизофрению и что такое единый психоз? Случаются ли такие состояния не только у человека, но и у животных? Избавит ли медицина будущего всех людей от всех ментальных проблем? Об этом рассуждает доктор биологических наук Филипп Хайтович, профессор Сколтеха.

— Филипп, вы занимаетесь исследованиями мозга. А что конкретно вы изучаете?

— Я как молекулярный биолог занимаюсь молекулярными аспектами организации мозга. Больше всего меня интересует мозг человека. Многие нейробиологи работают на модельных организмах, где можно напрямую связывать молекулярные или структурные аспекты организации мозга с поведением, и это очень ценно. Но с человеком так делать нельзя, потому что потенциала манипуляции с мозгом практически не существует. Хотя есть возможность проводить молекулярные сравнения между группами. Конечно, сложно делать выводы, потому что нет динамики: мы всегда работаем на постмортальном материале, но это хоть какая-то информация. Вместе с тем, у нас появляется всё больше методик для молекулярного анализа.

— Как это происходит?

— Мы берём мозг человека, разные его структуры, регионы, сравниваем с разными состояниями. Это может быть возраст, заболевания, влияющие на функционал мозга типа шизофрении, депрессии или аутизма. Мы сравниваем мозг человека с нашими ближайшими родственниками – шимпанзе и макаками. Это не то, чтобы самое интересное в нейробиологии, но то, что мы можем делать с человеческим мозгом на молекулярном уровне.

— Что самое важное вы поняли о работе мозга?

— Очень многие молекулярные биологи, когда пытаются работать с человеческим мозгом, игнорируют его структурную и функциональную нейробиологию, потому что мозг – не гомогенный орган, это не мышцы и не печень, хотя и они тоже сложные структуры. Но мозг организован очень сложно с точки зрения разных субъединиц – это целая агломерация разных органов, собранных эволюцией в одну большую структуру. Если мы пытаемся что-то сказать об изменениях при тех же заболеваниях, при развитии, старении, нужно смотреть комплексно на много разных структур: мы часто видим, что какие-то изменения в одной структуре ведут себя совсем по-другому в других структурах. Те же нейроны, нервные клетки в каких-то слоях коры могут изменяться при заболевании или развитии совсем не так, как изменяются нейроны в других регионах коры или отделах мозга. Это кажется тривиальным с точки зрения нейробиологии, но с практической точки зрения это проблема. Мозг такой громадный, сложно устроенный, и обычно нейробиологи берут кусочек префронтальной коры, его анализируют и говорят, что сделали выводы о процессах какого-то заболевания.

Но эти выводы всегда ограничены, потому что нет системности. Это не вывод о том, как работает мозг – скорее, просто методологический вывод. Во многом поэтому, несмотря на то, что на этом поле трудятся нейробиологи, молекулярщики, физики, психологи и психиатры, у нас до сих пор нет единого понимания, как работает мозг, в чём причина заболеваний, какие у них механизмы. Мы ничего не знаем…

— Сравнивая мозг человека и других животных, вы видите больше различий или сходства?

— Конечно, сходства. Мозг – консервативный орган. Между мозгом человека и шимпанзе на молекулярном уровне ещё надо поискать различия. Здесь важно смотреть динамику развития, потому что взрослый мозг – это одно, а если мы смотрим на динамику развития – как быстро развиваются процессы после того, как родился человеческий ребёнок или детёныш макаки, шимпанзе, – это совсем другое. Там не просто ген стал вести себя по-другому – он стал вести себя по-другому в динамике. Если это рассмотреть, можно увидеть эффекты, которые скрыты, когда просто смотришь на взрослый мозг или на одну стадию развития. Это тоже говорит о том, что системный подход при исследовании мозга очень важен.

— Получается, что в человеческом мозге нет ничего уникального? Что же тогда делает нас людьми?

— Тоже дилемма: с одной стороны, с момента, когда мы можем сказать, что началась эволюция человека, когда мы отделились от каких-то общих предков, прошло не так много времени. Ближайшие наши живые родственники – это шимпанзе и бонобо. У нас общий предок жил около восьми миллионов лет назад. За это время с молекулярной точки зрения не могло произойти очень много событий. У человека, как вида, очень длинное время поколений – те же бактерии могут за восемь миллионов лет эволюционировать как угодно, а мы не можем. Поэтому, с одной стороны, много специфических отличий человека в мозге мы не ожидаем. С другой – они всё же должны быть.

Не могу сказать, что мне удалось найти ключевой механизм, о котором вы спрашиваете, но наша лаборатория действительно нашла отличие в динамике созревания синаптических контактов, которые отличают человека от всех остальных приматов.

— А раньше его не находили?

— На уровне гистологии человека сравнивают с макаками, и всё это отличие видели. Но все думали, что человекообразные приматы будут вести себя в плане динамики созревания синаптических контактов между нейронами, как человек. Оказалось, они больше ведут себя как макаки. Сейчас нашли гены, которые частично отвечают за замедление этого процесса и увеличение количества синаптических контактов в человеческом мозге по сравнению с мозгом других приматов. И даже лаборатории, которые выращивают органоиды, – это такие трёхмерные модели мозга, которые в некотором роде повторяют стадии его развития – видят, что в органоидах человека более медленный процесс созревания нейронов и нейрональных предшественников по сравнению с органоидами, полученными от шимпанзе и других приматов.

То, что мы увидели, изучая мозг на молекулярном уровне, получило продолжение и подтверждение, но я не могу сказать, что это единственный или даже ключевой механизм, который формирует наш мозг в смысле отличия от мозга других. Это наверняка важный механизм, но, я уверен, там есть ещё множество других.

— Почему вы так считаете?

— Потому что та же энергетика мозга, энергетический метаболизм очень сильно изменился. У нас точно должны быть какие-то адаптации – мозг и так потребляет много энергии.

— А сколько он потребляет?

— Он потребляет примерно 20% от общего энергетического метаболизма покоя. У тех же шимпанзе он потребляет порядка 12-13%, а мозг шимпанзе – в четыре раза меньше. У нас он должен теоретически забирать себе половину нашей энергетики.

— Но это было бы очень расточительно?

— Да. Поэтому он забирает намного меньше. И никто не знает, как это на молекулярном уровне организовано. Есть какое-то количество эволюционных адаптаций, которые, очевидно, должны быть в нашем мозге, но на молекулярном уровне они пока не расшифрованы.

— Вы занимаетесь нейродегенеративными заболеваниями и даже разработали свою методику их ранней диагностики. Можете о ней рассказать?

— Мы фокусируемся больше на заболеваниях, связанных с нарушением функций, но на основных этапах болезни не связанных с потерей нейронов. Это такие заболевания, как депрессия, шизофрения, биполярное расстройство: там до самых поздних стадий заболевания, когда уже совсем всё плохо, нейродегенерации нет. Тем не менее, мозг уже работает как-то не так. Это тоже для нас возможность понять, какие молекулярные механизмы обеспечивают не столько заболевание, сколько нормальную работу мозга.

Мы разработали тест по липидам, которые «плавают» в составе плазмы крови, там очень много липидных соединений. Например, когда мы сдаём тест на холестерин, мы на самом деле измеряем одно из нескольких десятков тысяч жирорастворимых соединений, которые плавают у нас в плазме крови.

Мы решили к этому подойти системно – с помощью масс-спектрометрии из около тысячи соединений отобрали несколько десятков, которые постоянно и репрезентативно ассоциированы с психическим заболеванием, имеющимся у человека.

— Как вы этот тест разрабатывали? Собрали плазму крови и ждали, окажется ли человек шизофреником?

— Нет, мы работали с клиницистами – они давали нам плазму крови людей, у кого уже был диагноз шизофрении, депрессии или биполярного расстройства плюс была контрольная группа. Собрали такие образцы как наши партнёры из Москвы, Екатеринбурга, Уфы, так и клиницисты из Германии и Китая. Такое географическое разнообразие было нужно, для того чтобы оценить воспроизводимость полученных результатов. Если это стабильный маркер, он должен быть везде – неважно, где человек находится – в Китае, Германии, или России.

И мы нашли такие изменения. Получилась группа соединений, по которой можно построить математическую модель. Она достаточно хорошо предсказывает наличие у человека нарушения психического здоровья.

— Но это у тех, кто от таких расстройств уже лечится. Но ведь проблемы могут быть и у тех, кто о своей болезни ещё не знает?

— Поэтому мы проверили нашу разработку на добровольцах. Собрали кровь примерно у тысячи человек, проверили и нашли тех, у кого наша модель предсказывала высокий риск развития этих состояний. Потом предложили им пройти осмотр у психиатра. Специалисты из Первой психиатрической клинической больницы имени Алексеева с некоторыми из них поговорили, и выяснилось, что среди них больше половины, действительно, имеют такого рода проблемы.

— И что дальше делать с этой информацией?

— Некоторые из этих людей нам говорили, что у них были суицидальные мысли, но они до этого к психиатрам не обращались. Благодаря исследованию им посоветовали отнестись к своему состоянию более серьёзно, чтобы в дальнейшем вовремя получить помощь. И наоборот – у кого наблюдалась высокая тревожность, но по тесту никаких органических изменений не детектировалось, те могут расслабиться.

— Легко сказать – могут расслабиться, это же так не работает!

— Согласен. Но по разговору с некоторыми из тех, у кого была высокая тревожность или даже социопатия, после результатов теста им стало легче. Конечно, с этим надо работать. Мы заходим на такую территорию, в которой всегда работали только врачи. Тот же тест на холестерин, который фактически предложили примерно сто лет назад: прошло лет пятьдесят, пока он стал клинически общепризнанным. Долгое время врачам было непонятно, что с ним делать.

В психиатрии мы до сих пор находимся на этой стадии. Есть, конечно, энцефалография, МРТ, но они больше выявляют органические нарушения – опухоль, эпилепсию или другие серьёзные структурные изменения. А с точки зрения депрессии или даже шизофрении ни функциональная МРТ, ни энцефалография диагностическим инструментом не являются. Человек приходит к одному специалисту – ему говорят, что у него высокая тревожность, к другому – депрессия, к третьему – вообще шизотипическое расстройство.

— И все выписывают таблетки.

— Да. Но нужно ли ему пить таблетки? Наш тест может быть хорошим подспорьем для доктора: если он видит изменения в составе плазмы крови, значит, возможно, этому пациенту действительно таблетки лучше попить, потому что уже есть серьёзные метаболические нарушения, что-то с организмом происходит. А если ничего нет, может, достаточно просто походить к психотерапевту.

Когда мы начинали это исследование, не особо рассчитывали, что найдём какие-то воспроизводимые изменения. Поэтому мы взяли столько разных групп: китайцев, немцев, россиян из разных городов. Нам было очень важно, будут ли эти изменения воспроизводимыми. И только когда мы измерили несколько тысяч образцов из разных локаций и всё время видели одни и те же изменения, то пришли к некоторой уверенности, что это ассоциировано с заболеваниями. Мы, конечно, тестировали и пытались исключить другие эффекты, такие как возраст, отличия между мужчинами и женщинами, лекарства, избыточный вес, курение. Но помимо них есть ещё много разных процессов, влияющих на плазму крови, и многие из них сложно разделить с самими эффектами заболевания. Поэтому так важно, что по итогу наша модель ведёт себя очень стабильно для очень разных выборок пациентов.

— Когда вы сравниваете мозг человека и животных, видите ли вы у животных аналогичные изменения, как при шизофрении или депрессии, или это чисто человеческая проблема?

— Это наш новый проект. У животных, как известно, бывают депрессивные расстройства, когда какой-то стресс, негативные воздействия приводят к тому, что им не хочется ни есть, ни пить, ни двигаться, они ведут себя как человек в депрессивном состоянии. Но с молекулярной точки зрения это очень интересный вопрос: происходят ли у них в мозге те же изменения, что и у человека? По крайней мере, системной характеризации модели до сих пор никто не делал – частично из-за того, что тоже не совсем понятно, на что смотреть. Если мы посмотрим на белки или РНК-экспрессию генов, то у нас до сих пор нет «золотого стандарта», по которому можно сказать, что вот у этих генов экспрессия при шизофрении ведёт себя вот так. Мы надеемся, что липиды – это более простые молекулы для измерения, более стабильные с точки зрения работы с постмортальным материалом, а значит, мы можем сделать более надёжные выводы, потому что действительно видим более чёткие изменения в мозге человека при шизофрении и депрессии.

Как раз сейчас мы в сотрудничестве с учёными, которые профессионально изучают модели шизофрении и депрессии на грызунах, начинаем сравнивать изменения липидного состава мозга в человеке. У наших китайских коллег есть ещё модель на основе макаки, но это не вызванная депрессия – там просто большие группы животных обитают на фермах, и время от времени у кого-то из этих животных самопроизвольно начинается что-то, что мы бы назвали депрессией: они сворачиваются калачиком, лежат, ничего не хотят делать. И как раз этих животных и изучают. Некоторые из них умирают, и у них собирают постмортальный материал мозга. Мы хотим тоже посмотреть на эту довольно уникальную модель. Думаем, что там будет очень похоже на человека, а вот что будет в мышиных и крысиных моделях, мы пока не знаем.

— Почему при шизофрении и депрессии развиваются похожие состояния? Это же совершенно разные диагнозы.

— Это очень глубокий вопрос – вопрос о понимании механизмов заболевания. Когда мы говорим, что это совсем разные заболевания, мы рассуждаем как сторонние люди. Если говорить с психиатрами, которые общаются с людьми и ставят этот диагноз, оказывается, что ситуация гораздо сложнее. На основании моего общения с ними я выделил два важных аспекта: первое – эти заболевания динамичны, на разных стадиях разная симптоматика, а второе – что часть симптоматики перекрывается между всеми этими заболеваниями. Давно говорили о так называемом «едином психозе», и сейчас эта тема становится более популярной, частично – благодаря генетикам, потому что они сделали множество работ по поиску генетических маркеров или хотя бы генов, ассоциированных с этими заболеваниями. Маркеров не удалось найти, но генов, ассоциированных с заболеваниями, они нашли довольно много, порядка сотни для каждого из этих заболеваний.

Оказалось, что с генетической точки зрения эти ассоциированные гены очень сильно перекрываются – особенно между шизофренией и биполярным синдромом, но и между ними и депрессией и другими аффективными расстройствами тоже. Там очень серьёзное и существенное перекрывание, во многом одни и те же гены находятся во всех этих случаях. Генетики на основании этого сказали, что это похоже на единый психоз, придав импульс этой исторической гипотезе.

— И теперь будут ставить такой диагноз?

— Думаю, психиатры с этим поспорят и скажут, что это спектр, как сейчас вышло с аутизмом. Но недавно в Санкт-Петербурге на психиатрическом конгрессе многие из них говорили про концепцию единого психоза не с иронией, а абсолютно серьёзно. С точки зрения изменения липидного состава мозга мы тоже видим очень серьёзное перекрывание тех изменений, которые наблюдаем при шизофрении и большом депрессивном расстройстве.

— Но есть и различия?

— Есть черты, которые их разделяют. Мы можем по тем образцам, которые у нас есть, разделить два заболевания, но, если бы у нас была выборка побольше, наверняка у нас получился бы большой спектр. Вот вы спрашивали, больше различий или сходств между человеком и другими приматами, и я сказал, что больше сходств. Здесь то же самое – гораздо больше сходств между человеком с шизофренией и большим депрессивным расстройством, чем различий, и оба довольно сильно отличаются от человека без диагноза.

— Сколтех – это большое учебное пространство. Участвует ли в вашей работе молодежь?

— Да, безусловно, мне очень помогают аспиранты. Например, Марина Завольскова, которая использует современные методы масс-спектрометрии, чтобы сравнить изменения липидного состава, и сейчас она собирается смотреть на полярные метаболиты дополнительно. Что происходит в постмортальном мозге людей, которым при жизни была поставлена шизофрения и большое депрессивное расстройство? То, что мы находим сейчас больше сходств, чем различий – во многом это та самая работа, о которой я рассказывал. Марина выполняет эту работу при финансовой поддержке гранта научного центра «Идея», которым руководит профессор МФТИ, член-корреспондент РАН Тагир Аушев. Они проводят конкурс и выделяют победителям – нашим, российским молодым учёным – стипендию, на которую вполне можно жить и спокойно заниматься научной работой, не думая о том, где бы добыть деньги. Мне кажется, это очень интересное в фундаментальном плане исследование.

Вот хотя бы такой простой, казалось бы, вопрос: насколько похожи или различаются молекулярные изменения в двух заболеваниях? Можно сказать, что это два абсолютно разных заболевания, если молекулярные изменения у них отличны. С другой стороны, можно сказать, что часть симптоматики перекрывается: людям с шизофренией тоже особо ничего не хочется, у них есть негативные симптомы, очень похожие на депрессивные. Может, будет частичное перекрывание, а может, будет полностью одно и то же? Мы видим картину с частичным перекрыванием, но большинство изменений очень похожи.

Мы видим самые большие изменения, и многие из них связаны с такими процессами, как нейровоспаление. Есть и особенности – например, изменение метаболизма связано с митохондриями. Распределение нейровоспаления по разным регионам мозга – одна из особенностей работы Марины:  это не один, а 36 регионов мозга. Это системное исследование разных отделов мозга: коры, подкорковых структур, белого вещества, мозжечка. Благодаря этому мы видим много нового.

— Что, например?

— Те же митохондриальные изменения раньше видели в коре, потому что в коре на них смотрели, а теперь видим, что в белом веществе изменения даже более существенны, хотя самих митохондрий намного меньше, чем в коре. Митохондрии в основном фокусируются в телах нейронов, так как нейронам нужно много энергии. В белом веществе митохондрии есть, здесь тоже нужна энергия, но изменения в нём даже более заметны при заболеваниях. Однако исследования белого вещества не так «популярны». На это никто до нас не смотрел.

Сейчас мы измеряем дополнительные образцы: чтобы опубликовать статьи, очень важно количество материала, который мы исследовали. В первой фазе мы сделали больше регионов, но меньше образцов мозга, чтобы получить общую информацию, а теперь фокусируемся на тех регионах мозга, где больше всего выражены отличия. Спасибо нашим коллегам-клиницистам, которые предоставляет образцы. На примере этого исследования мы в лишний раз убеждаемся, насколько важно иметь биобанки образцов мозга, да и других тканей. Мы надеемся, найдутся инвесторы, готовые поддержать создание биобанков образцов людей с разными заболеваниями, в том числе психиатрическими, потому что это очень важный ресурс.

В Китае, например, таких биобанков нет, и, несмотря на то, что у них гигантское финансирование, они не могут проводить такие работы и с удовольствием сотрудничают с нами.

— Каким вы видите будущее медицины? Пришёл человек на обычную диспансеризацию, сдал тест, узнал, что ему грозит депрессия, и тут же принял нужные лекарства?

— Будущее медицины в плане психиатрии, на мой взгляд, очень сильно зависит от расшифровки реальных механизмов психических заболеваний. Это знание даст ключ как к подбору эффективных методов лечения, возможно совершенно новых, которые мы на данный момент даже не представляем, так и к созданию эффективных методик диагностики и, главное, профилактики подобных заболеваний. Несмотря на всю сложность организации мозга человека, я смотрю в будущее с оптимизмом, потому что у нас в руках появляется всё больше инструментов для сбора и анализа данных о работе мозга. О таких методиках наши предшественники ещё пятьдесят, тридцать или даже двадцать лет назад могли только мечтать.

— Как вы думаете, не изменится ли принципиально человеческий вид, если всех вылечат от любых душевных расстройств? Став одинаково счастливыми, останемся ли мы людьми?

— Душевные расстройства представляет собой самые экстремальные проявления человеческие психики. Если мы говорим о людях без заболеваний, разве мы можем сказать, что все они одинаково счастливы? Конечно, нет. То, что мы называем нормой, представляют собой гигантское разнообразие самых различных ментальных и душевных качеств. Более того, важно не забывать, даже сейчас в ряде случаев многие психиатрические расстройства могут быть купированы. Они уходят в прошлое человека как неприятный эпизод. Надеюсь, в будущем это можно будет сделать для всех. Здесь можно провести аналогию с обычными заболеваниями. Любой может заболеть гриппом или сломать ногу, но через некоторое время мы все или почти все возвращаемся в норму. Надеюсь, что в не очень отдаленном будущем с психическими заболеваниями будет точно так же.