Фармакологическое воздействие на клетки. Томас Рэндо и Говард Чэнг в той же статье в журнале «Cell» описывают эксперименты по введению старым мышам рапамицина (бактериального токсина, использующегося как иммунодепрессант) — ингибитора фермента mTOR. Этот фермент распознаёт уровень питательных веществ в клетке и регулирует синтез белков и утилизацию энергии. С возрастом его активность в стволовых клетках и клетках-предшественниках возрастает, с чем связывают старение кроветворной системы. Эксперименты показали, что рапамицин увеличивает продолжительность жизни мышей: он не только ограничивает возрастное повышение белка mTOR, но и интенсифицирует размножение стволовых клеток.
Чем же отличаются механизмы «обнуления» клеток и омоложения?
Знакомьтесь, эпигенетика
Основные механизмы перепрограммирования клеточного ядра и его дедифференцировки изучает эпигенетика — наука о процессах, которые меняют экспрессию генов, но не затрагивают последовательность ДНК. Например, разные клетки нашего организма имеют одинаковый генетический материал, но экспрессируют различные гены, что приводит к клеточной специализации (клетки печени, клетки костной ткани, нейроны и т. д.). Эпигенетические механизмы не только «руководят» клеточной дифференцировкой, но и постоянно поддерживают специализацию образовавшихся клеток. Дифференцированные клетки многократно делятся и постоянно подвергаются воздействию дестабилизирующих внешних факторов, однако сохраняют свои функции. В то же время описанные выше эксперименты демонстрируют, что статус клеток пластичен и обратим. Изучая перепрограммирование мышиных клеток (фибробластов) в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, исследователи выяснили, что на четвёртый—седьмой день в клетках происходит дестабилизация эпигенома, то есть общего эпигенетического состояния клетки. Но возникновение дестабилизации ещё не гарантирует, что клетки перейдут в ИПСК. Если в момент дестабилизации устранить факторы перепрограммирования, то клетки обратно превращаются в фибробласты. На этом основании возникла любопытная гипотеза, объясняющая различие механизмов дедифференцировки и омоложения. При омоложении клетки подвергаются дестабилизирующим факторам недолгое время. И возрастные эпигенетические метки (как менее устойчивые) исчезают, а эпигенетические метки, отвечающие за специализацию клетки, сохраняются. Поэтому клетки теряют только возрастные признаки.
При «обнулении» клетка подвергается длительному воздействию факторов перепрограммирования, так что стираются все существовавшие в ней эпигенетические метки. Теряются и специализация и возраст, и клетка превращается в стволовую.
