Мысль Дженнера была в том, что от коровьей оспы заведомо никто не умрёт, зато получит защиту от натуральной оспы. То есть нужно использовать лёгкую форму болезни, чтобы защититься от тяжёлой формы. В этом суть любой вакцины — сымитировать болезнь. Звучит страшновато, но речь именно об имитации болезни. Организм должен запомнить болезнь, не болея. Запомнив её, он пресечёт её в зародыше, когда заражение произойдёт по-настоящему.
Что значит «организм должен запомнить болезнь»? Это значит, что её должен запомнить иммунитет. А что это значит для иммунитета? Он запоминает не симптомы, не повышенную температуру и не головную боль — иммунитет запоминает возбудителя. Представим, что в организм проник опасный вирус. Когда инфекция только появляется в организме, иммунная система запускает неспецифическую программу защиты — систему врождённого иммунитета. Он борется не с конкретной бактерией или вирусом, а вообще против неизвестного патогена, против обобщённой бактерии или обобщённого вируса. Плюс врождённого иммунитета в том, что он срабатывает очень быстро. А минус в том, что неспецифическая защита не очень эффективна и не слишком безопасна для наших собственных тканей и органов. Один только неспецифический врождённый иммунитет будет избавляться от инфекции долго, и стоить это будет дорого, в смысле сопутствующего вреда.
К счастью, у нас есть ещё адаптивный, или приобретённый, иммунитет, который в какой-то момент присоединяется к врождённому. Собственно, врождённый помогает включиться адаптивному. Некоторые клетки врождённого иммунитета, воюя с вирусом, подбирают вирусные белки и показывают их клеткам адаптивного иммунитета — В- и Т-лимфоцитам. У лимфоцитов к тому времени появляются ещё и собственные сведения, что в организме завёлся кто-то чужой и неприятный. Сопоставляя разную информацию, лимфоциты «приходят к выводу», что пора действовать. Но действуют они уже не против вируса вообще, а против конкретного вируса, который проник в организм сейчас. Лимфоциты настраивают себя против всего, что несёт на себе опознавательные признаки вируса. Иммунитет атакует сами вирусные частицы, и отдельные их фрагменты, и заражённые вирусом клетки. При этом часть В- и Т-лимфоцитов запоминает, с кем она воевала. И если спустя какое-то время тот же вирус появится снова, адаптивный иммунитет быстро всё вспомнит и сразу начнёт бороться именно с конкретным вирусом. Адаптивный иммунитет, благодаря умению воевать с конкретным патогеном, действует эффективнее врождённого, и поэтому чем быстрее он включится, тем меньше у инфекции шансов навредить. Его можно сравнить с полицейской собакой, натасканной на определённый запах: хорошо выученный пёс мгновенно найдёт след и быстро поймает преступника.
Вакцина именно этим и занимается — она натаскивает иммунитет на конкретный «запах», заставляет выучить, как выглядит тот или иной возбудитель: вирус гриппа, коронавирус, туберкулёзная бактерия и т. д. Как вакцина это делает? Или, если говорить точнее, из чего вакцину делают?
Вакцины живые и неживые
Самыми первыми стали вакцины, созданные из ослабленного возбудителя болезни. Ослабить его можно, выращивая в специальных условиях. Например, берём человеческий вирус и выращиваем его в клетках какого-нибудь животного, да ещё и при пониженной температуре. Исходно вирус приспособлен к клеткам человека и человеческой же температуре. Но среди вирусных частиц обязательно будут такие, которые хоть как-то смогут выжить в новых обстоятельствах. (Разумеется, новые условия подбирают так, чтобы вирус смог частично выжить, а не погиб сразу.) В следующем поколении выживших вирусных частиц станет больше, и чем дальше, тем лучше вирус будет приспосабливаться к пониженной температуре и новому месту жительства. По сути здесь происходит тот же искусственный отбор, как при создании пород собак, коров, кур и т. д. Но, приспосабливаясь к новым условиям, вирус станет забывать, как жить в клетках человека. Нельзя делать всё на свете одинаково хорошо, в чём-то ты будешь лучше, в чём-то хуже. И вот в результате мы получаем ослабленный, или аттенуированный вирус, который способен какое-то время прожить в человеческом организме, способен размножаться в человеческих клетках, но не способен человеку сильно навредить. Организм с ним быстро справится, а иммунитет получит представление о вирусе и запомнит его на будущее.
Аттенуированные вакцины делают против кори, свинки, гриппа и других болезней. Одна из самых известных таких вакцин — противотуберкулёзная БЦЖ*. Её создали в 1921 году, и до сих пор она остаётся единственной эффективной вакциной против туберкулёза. В её основе бактерия, поражающая крупный рогатый скот, — бычья туберкулёзная палочка. У человека она может вызвать полноценный туберкулёз, но сама она редко перескакивает от животных к человеку. Для вакцины бычью палочку выращивают на специальной питательной среде, на которой она спустя ряд поколений становится неопасной для человека.
Можно, не занимаясь аттенуацией, сразу убить (инактивировать) возбудителя и вводить в организм уже мёртвые бактерии или инактивированные вирусные частицы. Инактивировать можно температурой, радиоактивным излучением, каким-то химическим препаратом. Вирус или бактерия утратят способность размножаться, но сохранят характерные молекулярные признаки, которые может запомнить иммунитет. Такие вакцины используют против коклюша, полиомиелита, гепатита А. Против нового коронавируса SARS-CoV-2 вакцины с убитым вирусом создали у нас в Федеральном научном центре исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М. П. Чумакова (вакцина «КовиВак»), в Китае (CoronaVac и BBIBP-CorV), в Индии (Covaxin), завершаются испытания британской Valneva COVID-19 vaccine.
Другой вариант — показать иммунитету не возбудителя целиком, а только его часть. Если иммунные клетки реагируют на какие-то чужеродные молекулы, то вот этими молекулами и можно ограничиться. Такие вакцины называют субъединичными, от слова subunit — субъединица, часть. Антигенов (то есть молекул, на которые реагирует иммунитет и которые он может запомнить) в таких вакцинах может быть несколько, а может быть только один — какой-нибудь белок или его фрагмент-пептид. Его можно получить из самого возбудителя, разрушив бактериальную клетку или вирусную частицу, и потом извлечь нужный белок из молекулярных обломков. Можно синтезировать пептид из аминокислот с нуля, реакциями химического синтеза. А можно подключить генную инженерию, которая оказывается особенно кстати в тех случаях, когда антиген представляет собой белок.
Любой белок — это последовательность аминокислот, от неё зависит пространст-венная структура белка и его функции. Последовательность аминокислот зашифрована в геноме. Чтение генома и анализ аминокислотной последовательности у белков сейчас стало практически рутинной процедурой — особенно, если речь идёт о вирусах, чьи геномы очень невелики и кодируют всего небольшую горстку белков. ДНК, которая кодирует какой-то вирусный белок (или его фрагмент-пептид), можно размножить в пробирке и методами генетической инженерии внедрить в лабораторные бактерии. Бактерии будут работать биосинтетическим заводом, производящим огромные количества нужного белка. ДНК, кодирующую белок, вставляют в бактериальную плазмиду** — небольшую кольцевую ДНК, которая существует в клетке независимо от большой бактериальной хромосомы. Получается рекомбинантная (гибридная) ДНК, и белок, который получают с её помощью, тоже называют рекомбинантным. Останется только добыть его из бактериальных клеток, а это тоже давно уже рутинная биотехнологическая процедура.
К вакцинам против SARS-CoV-2 на основе вирусного пептида относятся «ЭпиВакКорона», созданная в Научном центре вирусологии и биотехнологии «Вектор» (это три вирусных пептида, синтезированные химически), и китайская RBD-Dimer.
Ещё один вариант — когда вакцинный вирусный пептид синтезируют не в лаборатории (будь то химический синтез или с помощью бактерий), а поручают эту работу собственным клеткам человека. Фрагмент ДНК, кодирующий вирусный пептид, вводят в организм — например, в мышцы — и дальше наши клетки начинают сами синтезировать пептид и показывать его иммунной системе. Фрагмент ДНК вводят не сам по себе, его внедряют в более крупную молекулу ДНК — в плазмиду или в геном какого-нибудь модифицированного обезвреженного вируса. В составе плазмиды или вирусного генома «пептидная» ДНК сможет работать, то есть на неё обратят внимание белковые машины, которые синтезируют РНК (как мы знаем, генетическая информация сначала копируется в РНК, а уже на РНК синтезируется белок). Кроме того, если вакцинная ДНК вставлена в геном вспомогательного вируса и находится внутри вирусной частицы, то в таком виде ей легче проникнуть в клетку. Вакцины против SARS-CoV-2, основанные на ДНК, это наш «Спутник V», созданный в Национальном исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи, и совместная вакцина AZD1222 биотехнологиче-ской компании AstraZeneca и Оксфордского университета (Великобритания).
Если на этом месте кому-то пришло в голову, что в качестве вакцины можно вводить не ДНК, а сразу РНК, то это мысль правильная. Наши клетки устроены так, что молекулы РНК синтезируются у них в клеточном ядре, а потом выходят в цитоплазму, где на них синтезируются белки. То есть вакцинная ДНК должна проникнуть сначала в цитоплазму, потом в ядро, здесь с неё снимут РНК-копию, и эта РНК-копия должна вернуться в цитоплазму. Упростим задачу и сделаем вакцину на основе РНК: она проникнет в цитоплазму и на ней сразу начнёт синтезироваться иммуногенный пептид. РНК-вакцины против коронавируса сделал биотехнологический гигант Pfizer в сотрудничестве с немецкой фирмой BioNTech (вакцина Comirnaty) и американская компания Moderna вместе с Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) и Управлением перспективных биомедицинских исследований и разработок.
Эффективность и безопасность
Если вспомнить, что вакцина решает задачу, как переболеть болезнью, не болея ею, то становится понятно, почему придумано столько разновидностей вакцин. Аттенуированный вирус больше всего похож на настоящий возбудитель болезни. Собственно, это он и есть, только почти лишившийся умения жить в человеческих клетках. И теперь он способен лишь едва-едва размножаться, поэтому иммунитет его быстро «съедает». Однако есть вероятность, пусть и очень небольшая, что среди ослабленных вирусных частиц появится такая, которая мутирует обратно и вернёт себе способность эффективно плодиться в клетках человека. Например, долгое время в вакцине от полиомиелита использовали ослабленный живой вирус. Но примерно в одном случае на миллион прививка приводила к настоящему полиомиелиту. Одна вакцинная доза на миллион — это очень редко. Но в идеале такого вообще не должно происходить никогда. Поэтому живую антиполиомиелитную вакцину со временем заменили неживой, в которой вирус просто инактивирован.
И уж конечно, когда используют фрагмент вирусного белка, ни о чём подобном и речи быть не может. Кусок вирусной молекулы — это не вирус, он не будет размножаться в клетках и не спровоцирует настоящую болезнь.
Но чем меньше вакцина похожа на исходного возбудителя, тем больше приходится думать о её эффективности. Достаточно одной-двух доз живой вакцины, и иммунитет запомнит её на всю жизнь. Для остальных приходится подбирать усилители иммунного ответа, оптимизировать схемы иммунизации, делать прививки несколько раз в течение жизни и т. д. Чтобы понять, почему так происходит, нужно ещё глубже заглянуть в молекулярную биологию и в иммунологию.
Когда иммунная система встречается с патогеном, она видит в нём сразу несколько молекул, на которые можно нацелиться. «Несколько» может быть довольно большим числом: например, у бактерии, вызывающей коклюш, есть более 3000 потенциальных антигенов — то есть молекул, способных вызвать иммунный ответ. Некоторые из них вызовут очень сильную иммунную реакцию, некоторые — очень слабую, но, так или иначе, иммунная система в состоянии ударить по огромному числу мишеней на коклюшной бактерии. Тогда как вакцины против коклюша — те из них, которые сделаны на основе отдельных бактериальных белков, — включают в себя не более пяти этих самых белков. То есть иммунная система учится распознавать возбудителя по очень урезанному портрету. И тут возникает первая проблема: если уж мы делаем вакцину на основе отдельных антигенов, нужно выбрать такие антигены, на которые иммунитет реагирует сильнее всего, которые обладают большей иммуногенностью.
Другая проблема связана с тем, что молекулы-антигены в бактериальной клетке или вирусной частице существуют в определённом окружении: они взаимодействуют с белками, липидами, углеводами, огромным числом других молекул, больших и малых. Эти взаимодействия определяют, как выглядит молекула-антиген. Если вырвать её из привычного окружения, её простран-ственная структура может измениться, пусть и совсем чуть-чуть. Но иммунная система, натренированная распознавать чуть-чуть изменённый антиген, будет хуже распознавать его в обычном, естественном виде.
Ещё одна тонкость связана с тем, как формируется иммунная память. Выше говорилось, что за адаптивный иммунитет и иммунную память отвечают В- и Т-лимфоциты и связанные с ними белки. На самом деле, и В-, и Т-лимфоцитов существует множество разновидностей, каждая со своей функцией. Но если совсем не погружаться в подробности, то вкратце роль тех и других можно описать следующим образом. В-лимфоциты отвечают за синтез специфичных антител, или белков-иммуноглобулинов. Антитела связываются с чужеродными молекулами, причём именно с теми, против которых они синтезированы, обезвреживают их и приманивают к ним иммунные клетки. Т-лимфоциты сами уничтожают патогены и заражённые ими клетки.
Тонкость в том, что для эффективного иммунного ответа заражённые клетки должны показать лимфоцитам, что они больны. Например, если в клетку проник вирус, то на её поверхности должны появиться фрагменты вирусных белков. Как это происходит, тема для отдельного разговора, нам сейчас достаточно того, что лимфоцит «щупает» клетку и, если чувствует на ней куски вирусных белков, понимает, что клетка больна. Подобным образом фрагменты чужеродных молекул предъявляют лимфоцитам иммунные клетки из отдела врождённого иммунитета. Это называется презентацией антигенов, и с ней адаптивный иммунитет включается в полную силу, как со стороны В-клеток, так и со стороны Т-клеток. Соответственно, память об инфекции будет формироваться лучше.
Но когда вакцина сделана на основе одного-двух-трёх вирусных пептидов, а в клетках вируса нет, иммунитет будет учитывать только те чужеродные вакцинные молекулы, которые плавают во внеклеточном пространстве. В этом случае иммунная реакция может оказаться не слишком сильной, а иммунная память не слишком прочной.
В общем, получается, что лучшая вакцина — это сама болезнь. Но мы никому не будем советовать переболеть туберкулёзом или полиомиелитом, чтобы от них защититься. Уж лучше как-то повысить эффективность вакцин. Одна из самых известных уловок — добавление в вакцину так называемого адъюванта. Адъювант — сложная смесь веществ, в которую могут входить неорганические соединения алюминия, витамин Е, глицерин, сложные углеводороды вроде сквалена и другие вещества. Адъювант работает как усилитель иммунного ответа, с ним В-клетки вырабатывают больше антител, с ним больше шансов на то, что на вакцину отреагируют Т-клетки и появятся соответствующие Т-клетки памяти. Механизм действия у адъювантов разный. Например, соли алюминия стимулируют врождённый иммунитет, а поскольку адаптивный иммунитет включается с подачи врождённого, то получается, что соли алюминия через врождённый иммунитет усиливают реакцию адаптивного иммунитета. Органические вещества, вроде витамина Е и сквалена, образуют в водной среде жировые капельки, которые собирают на себе вакцинный антиген. Получается что-то вроде микродепо с большим скоплением чужеродных молекул. В таком виде антиген дольше задерживается в организме, а значит, иммунитет будет его дольше видеть. Большая локальная концентрация антигенных молекул тоже помогает стимулировать иммунную реакцию. Адъювант не нужен живым вакцинам, но его часто добавляют в вакцины из убитых патогенов и в субъединичные вакцины, сделанные на основе отдельных молекул-антигенов: с адъювантом человеку вводят меньше доз вакцины, чем без него. Адъювант с гидроксидом алюминия есть в наших антикоронавирусных вакцинах «КовиВак» и «ЭпиВакКорона».
Другой способ повысить эффективность вакцины — взять антиген и поместить его в привычное молекулярное окружение. Выше мы говорили, что вирусный белок сам по себе и вирусный белок в окружении других белков или липидов часто выглядит по-разному. И вот мы берём этот белок и делаем для него вирусоподобную частицу. Соб-ственно, её можно сделать из белков того же вируса, против которого мы создаём вакцину. Вирусные белки способны самопроизвольно собираться вместе. При правильно подобранных условиях белковые молекулы, до поры до времени плавающие в растворе поодиночке, слипнутся в вирусоподобный шарик. В нём не будет нуклеиновой кислоты, поэтому размножаться такой псевдовирус не сможет. Другой вариант — смешать белки от разных вирусов, чтобы они образовали вирусоподобную частицу, в которую будет встроен нужный белок от того вируса, против которого мы делаем вакцину. Наконец, вирусоподобную частицу можно сделать из липидных молекул, которые в растворе тоже образуют микроскопические шарики. У многих вирусов есть липидная оболочка, в которую воткнуты вирусные белки, и эти белки лучше всего себя чувствуют именно в липидном окружении. Кроме того, вирусоподобные частицы легко проникают в клетку, имитируя заражение, а иммунитету для наиболее эффективной реакции хорошо бы получить сигнал от заражённой клетки.
По сути ДНК- и РНК-вакцины можно рассматривать как усилители субъединичных вакцин. ДНК или РНК тоже имитируют заражение: они кодируют молекулу-антиген и проникают в клетку, которая этот антиген начинает синтезировать. Антиген появляется на наружной мембране клетки, где его замечают иммунные клетки и запускают полноценный иммунный ответ. Но с ДНК- и РНК-вакцинами есть проблема: как заставить ДНК и РНК проникнуть в клетку?
Есть разные способы решить эту задачу, один из них — использовать так называемый вирусный вектор. Так называют какой-нибудь изначально малоопасный вирус, который специально модифицировали так, чтобы он по-прежнему легко проникал в клетки, но уже никак не мог размножаться. Если такой вирус нагрузить вакцинной ДНК или РНК, он легко перевезёт её внутрь клеток.
На таком принципе работают вакцины против SARS-CoV-2 «Спутник V» и AZD1222 (AstraZeneca): у них фрагмент ДНК, кодирующий белок коронавируса, встроен в обезвреженный человеческий аденовирус (в «Спутнике V») и в аденовирус шимпанзе (в вакцине от AstraZeneca). (На всякий случай скажем, что аденовирусы, использованные в вакцинах, даже в своём естественном, немодифицированном виде не вызывают ничего серьёзнее простуды.) В РНК-вакцинах компаний Pfizer–BioNTech и Moderna для транспортировки РНК, кодирующей вирусный белок, использованы липидные наночастицы, которые широко применяются везде, где нужно препроводить какое-то вещество внутрь клетки.
Словом, по мере развития биотехнологий вакцины становятся всё менее похожими на настоящий возбудитель болезни и всё более безопасными. Значит ли это, что у них нет побочных эффектов?
Побочные эффекты, мнимые и реальные
Есть очень известная история, связанная с вакцинами и аутизмом. В 1998 году несколько британских врачей опубликовали в журнале «The Lancet» статью, в которой утверждалось, что у двадцати детей вскоре после прививки вакциной КПК (комбинированная вакцина от кори, свинки и краснухи) появились симптомы аутизма и других заболеваний. Однако спустя несколько лет стало ясно, что нет никакой связи между вакциной КПК и аутизмом. Авторы статьи в журнале «The Lancet» устроили откровенный подлог с целью поднять акции другой, конкурирующей вакцины. В 2010 году «The Lancet» отозвал статью (так называется специальная процедура, которая отменяет факт публикации и делает результаты работы недействительными для науки). Её главного автора исключили из медицинского реестра Великобритании, что по сути означает запрет на профессию. Тем не менее, многие люди до сих пор пугают друг друга вакцинным аутизмом, причём в роли страшной вакцины выступает уже абсолютно любая вакцина, а не только КПК. Почему так происходит, обсуждать можно долго, тут есть и вина СМИ, которым нужно продаваться, и отдельных людей, которые берут от научных результатов только то, что ублажает их собственные фантазии.
И всё же побочные эффекты у вакцин есть. У кого-то после прививки долго болит и опухает место укола, у кого-то появляется сыпь, кого-то постоянно клонит в сон, кого-то лихорадит. Кто-то вспомнит случаи, когда после прививки начиналась пневмония, а то и энцефалит. Что на это можно ответить? Повторим ещё раз — вакцина имитирует болезнь, современные вакцины имитируют её наиболее безопасным способом. Но, так или иначе, при вакцинировании в организме появляется нечто, напоминающее инфекцию, и иммунитет начинает реагировать. А симптомы любой инфекционной болезни складываются, во-первых, из деятельности самого патогена (который выделяет токсины и разрушает клетки), а во-вторых, из деятельности иммунитета. Первым на опасность реагирует врождённый иммунитет, который даёт воспаление, отёк, повышенную чувствительность к боли и пр. Воспалительная реакция — это иммунное оружие, однако его действие чувствуют на себе не только патогены и заражённые клетки, но и здоровые ткани.
Важно, что негативные эффекты ничтожны по сравнению с настоящей болезнью. Что до тех случаев, когда после вакцины начинается именно настоящая болезнь, то тут в пример можно привести статистику по той же вакцине КПК против кори, свинки и краснухи. Так, при кори риск пневмонии составляет один случай на двадцать заболевших (и именно пневмония становится основной причиной смерти детей, заболевших корью). Тогда как при вакцинировании вероятность пневмонии после прививки составляет два случая на миллион. Вероятность энцефалита при кори составляет один случай на тысячу заболевших, при свинке — один случай на 300—6000 заболевших, при краснухе — один случай на шесть тысяч. При вакцинировании же — один случай на три миллиона прививок.
Кто-то может сказать, что все его знакомые взрослые и дети никогда не ставили себе прививку КПК и при этом никогда не болели ни корью, ни свинкой, ни краснухой. Но инфекционные болезни приходят к нам не только из грязной воды или еды, они ещё распространяются от одного человека к другому. Если ребёнок не прививался от свинки, но живёт в окружении людей, которым прививку делали, то свинка до него просто не долетит. Иными словами, те, кто не делает прививки, спасаются от инфекций за счёт привитых. До поры до времени привитых людей будет достаточно, чтобы сдерживать вспышку болезни. Но если всё больше людей будут отказываться от вакцин, ситуация начнёт меняться, пусть и не быстро. Эти изменения видны в первую очередь эпидемиологам. Так, в 1998 году в Великобритании было зарегистрировано 56 случаев кори. Но после того, как в том же 1998 году была опубликована статья про аутизм и вакцину КПК, уровень вакцинации в стране упал с 92% до 80%, и к 2008 году было зарегистрировано 1348 случаев кори с двумя смертельными исходами.
Однако в некоторых случаях вакцинирование действительно требует повышенной осторожности. В составе вакцины могут быть аллергены, которые способны спровоцировать иммунную реакцию вплоть до тяжёлого анафилактического шока. В вакцине КПК попадаются следовые количества антибиотика неомицина — хотя его там совсем немного, человек с аллергией на неомицин его почувствует. Вирус гриппа для вакцины выращивают в куриных яйцах, следовательно, человеку с аллергией на яйца желательно выбрать вакцину, которую при изготовлении специально избавили даже от следов яичного белка. Наконец, аллергены могут быть в составе адъюванта. Здесь всё зависит от того, что сам человек знает про свой иммунитет (то есть делал ли он анализ на аллергены), и от того, как организовано вакцинирование, то есть спрашивают ли у человека, есть ли у него аллергии, предупреждают ли о возможной аллергической реакции.
Другая группа случаев, когда вакцинироваться следует с оглядкой, связана с аутоиммунными невропатиями. Одна из таких невропатий называется синдромом Гийена — Барре. При синдроме Гийена — Барре иммунитет атакует миелин — липидную обмотку на отростках нервных клеток. Эта липидная обмотка ускоряет электрические импульсы и изолирует нейронные «провода» друг от друга. Если миелиновая оболочка вокруг нейронных отростков исчезает, возникают проблемы с проведением импульсов. Как можно догадаться, симптомы тут очень разные, от слабости в ногах и руках и утраты ощущений в них до дыхательной недостаточности и нарушений сердечного ритма. Синдром Гийена — Барре развивается после некоторых инфекций, например, после гастроэнтерита или после респираторных инфекций. Вакцина в какой-то степени напоминает инфекцию, поэтому в некоторых случаях синдром Гийена — Барре регистрируют после прививки. Однако вакцинные эпизоды синдрома чрезвычайно редки. Например, при массовой вакцинации во время пандемии «свиного» гриппа в 2009 году синдром Гийена — Барре имел место с частотой один на миллион доз вакцины.
Несколько лет назад в «Journal of Child Neurology» были описаны случаи, когда противостолбнячная вакцина вызывала невропатию, похожую на болезнь Шарко — Мари — Тута (ШМТ). Она тоже возникает при повреждениях миелиновой обмотки на нейронах, и причиной тому целый ряд мутаций, передающихся по наследству. Иногда симптомы ШМТ начинаются в раннем дет-стве, иногда — лишь в 20—30 лет. В статье в «Journal of Child Neurology» речь шла о новых мутациях, которые с ШМТ и похожими на неё невропатиями до сих пор никто не связывал, хотя эти новые мутации сопутствовали схожим симптомам. По словам авторов работы, вероятнее всего, невропатию запустила вакцина; однако не исключено, что, если бы вакцины не было, болезнь началась бы после какой-нибудь инфекции.
Здесь важно не пропустить слово «мутации». Во многих случаях предрасположенность к аутоиммунным расстройствам тоже можно увидеть в генах. Очевидно, что для того, чтобы вакцины не провоцировали аутоиммунные проблемы, нужно сделать так, чтобы генетический анализ был доступен каждому — во всяком случае, в рамках программы вакцинации. Если же оставить генетику в покое (поскольку не все аутоиммунные болезни начинаются именно из-за генов), то можно было бы просто тщательнее проверять иммунитет у тех, кто собирается вакцинироваться, и сопоставлять текущее состояние иммунитета с медицинской историей человека. В конце концов, угроза аутоиммунной реакции не означает, что вакцинироваться вообще нельзя. Во-первых, есть практика вакцинации детей с аутоиммунными расстройствами, когда вакцину сопровождают препараты-иммуносупрессоры. Они не дают иммунной системе разыграться до аутоиммунного приступа и при этом не мешают адекватно ответить на вакцину и сформировать иммунную память. Во-вторых, вакцин существует много, и биотехнологии, как говорится, не стоят на месте. Если у человека аллергия на адъювант, то ему нужно поставить вакцину без аллергена, даже если она более дорогая, чем вакцина с адъювантом. Конечно, искать и покупать такую вакцину он должен не сам, а организация, отвечающая за вакцинирование.
Наконец, стоит упомянуть ещё один фактор, от которого зависит безопасность вакцины. Правда, фактор этот к науке не относится. Мы имеем в виду обычную халатность. В 1955 году началась массовая вакцинация от полиомиелита в США. Но вскоре стали появляться сообщения о полиомиелитном параличе, который случался как раз после прививки. Вакцина была основана на обезвреженном вирусе. Оказалось, что фирма, производящая вакцину, выпустила более сотни тысяч доз, в которых вирус не был обезврежен надлежащим образом. Огромное число людей получили не вакцину, а сам полиомиелит. Заболело около 40 тыс. людей, 250 парализовало, 10 умерло. Несмотря на объяснения официальных лиц, вакцинацию ждал бы полный провал, если бы не Элвис Пресли. Минздрав США уговорил Элвиса сделать прививку в прямом эфире. 28 октября 1956 года на телешоу ему ввели вакцину. Подростки, фанатевшие от Элвиса и состоявшие в группе риска, ринулись делать прививку вслед за ним. Вывод из этой истории в первую очередь касается вакцинных производителей и разнообразных медицинских администраторов: случись что, нового Элвиса под рукой может и не оказаться.
Чтобы с понятием «антиген» не возникало путаницы, уточним, что антигены — это не химический класс веществ, подобно белкам, жирам, углеводам и пр. Антиген — это то, что иммунитет воспринимает как чужое, то, против чего появляются антитела. Собственно, слово «antigen» образовано от двух: antibody generator — «производитель антител». Чаще всего антигенами бывают белки или полисахариды (из тех, что входят в состав клеточной стенки бактерий). Молекулярные гибриды, вроде липопротеинов, гликопротеинов, липополисахаридов, тоже работают как антигены. В свою очередь, антитела — это всегда белки иммуноглобулины. Их синтезируют плазматические клетки, образующиеся из В-клеток, которые почуяли опасность. Антитела хватают антиген за определённый участок антигенной молекулы. Антигены — обычно довольно крупные молекулы, в них есть участки, более доступные для иммунитета и менее доступные. Фрагмент молекулы антигена, с которым могут связаться антитела, называется эпитопом. У одного антигена может быть несколько эпитопов. Доступность эпитопов для антител зависит от простран-ственного строения всей молекулы.
Обычно говорят, что на разработку вакцин уходят годы. А вакцины против SARS-CoV-2 появились, когда и года не прошло. Как такое могло получиться?
Во-первых, нужно учитывать, что технологии создания вакцин давно разработаны. ДНК-вакцины, на первый взгляд, кажутся последним словом биотехнологии, но одни из первых экспериментов с ДНК-вакцинами были поставлены ещё в начале 1990-х годов. С точки зрения науки, для вакцин против SARS-CoV-2 ничего нового изобретать не пришлось.
Во-вторых, много времени занимают клинические исследования на добровольцах, которые проходят в три этапа. Если на первом этапе участвуют несколько десятков добровольцев, то на третьем — уже несколько тысяч, а то и десятков тысяч. Кроме того, третий этап выполняют сразу в нескольких научных центрах, чтобы получить наиболее объективные данные. Цель клинических исследований: выявить возможные побочные эффекты и определить наиболее эффективные дозы. Если побочные эффекты достаточно серьёзны, они проявятся сразу на небольшом числе добровольцев, и не будет нужды подвергать опасности тысячи людей. В то же время, чем больше участников исследования, тем больше времени нужно, чтобы организовать клинический эксперимент, собрать данные, проанализировать их и перепроверить. В случае с «ковидными» вакцинами было решено объединить этапы клинических исследований друг с другом: то есть добровольцев было не слишком мало, но и не слишком много, а результаты вакцинирования оценивали не только сами разработчики вакцины, но и официальные представители государственного здравоохранения. Ускоренное тестирование вакцин позволило определить эффективные дозы и убедиться, что резких и быстро проявляющихся отрицательных побочных явлений от них нет. Тем не менее разработанные вакцины пока что применяют в рамках продолжающейся эпидемии; для обычной рутинной вакцинации их не рекомендуют. Когда эпидемия COVID-19 сойдёт на нет, вакцины продолжат изучать на предмет безопасности.
Наконец, в-третьих, — создание вакцин, как и любых лекарств, требует денег, которые ещё нужно где-то найти. Поскольку эпидемия COVID-19 напугала всех, то разработчикам вакцин постарались создать наиболее благоприятные административно-экономические условия.
Эффективность вакцины зависит от того, как она сделана, и от человека, которому её ставят. Известно, что у людей с ослабленным иммунитетом вакцины работают с меньшей эффективностью. Иммунитет, в свою очередь, зависит от разных факторов, от питания до возраста. Но когда говорят, что у нас до сих пор нет постоянной вакцины против гриппа, то имеют в виду другое. Иммунитет запоминает патоген по молекулярным особенностям. Но вирус гриппа легко мутирует — его белки, на которые реагирует иммунитет, регулярно меняются. Сам вирус такие изменения переносит нормально, иммунитет же всякий раз сталкивается как будто с новым вирусом. Каждый раз, как появляется новый штамм вируса гриппа, против него создают новую вакцину. Ещё легче мутирует вирус иммунодефицита человека: он регулярно меняется, оставаясь внутри одного и того же больного, поэтому иммунитет не может с ним справиться и поэтому против него до сих пор вообще нет вакцины. Однако даже в белках даже очень изменчивых вирусов есть участки, которые не могут меняться, в противном случае белок просто перестанет работать. Возможно, проблему с меняющимися патогенами можно решить, научив иммунитет атаковать их по неизменяющимся зонам молекул.
Комментарии к статье
* Сокращение БЦЖ пришло из французского языка: BCG, или Bacillus Calmette–Guerin, бацилла Кальмета–Герена. Альбер Кальмет и Жан-Мари Камиль Герен в 1913 году впервые вывели ослабленный штамм бычьей туберкулёзной палочки, который можно было использовать для вакцинации.
** Плазмидой называется небольшая кольцевая молекула ДНК, существующая независимо от основной ДНК, в которой закодирована большая часть генетической информации. В естественном виде плазмидами пользуются преимущественно бактерии. В животных клетках плазмид нет, но их можно в них ввести ради каких-то биотехнологических или медицинских задач.
