Легкие победы не льстят русскому сердцу.
А.Суворов
В ушедшем 2004 году нам посчастливилось сделать важное открытие - если, конечно, новые исследования не покажут, что мы полные идиоты. Важное - поскольку еще в 2003 году никому и в голову не приходило, что на эволюцию белков человека и прочих ныне живущих организмов сильно влияют события четырехмиллиардолетней давности. Посчастливилось - поскольку сделано оно было случайно: мы начали изучать совершенно другой вопрос и, получив непредвиденные результаты, приложили немало усилий, чтобы их не заметить.
Ход нашей работы представляется мне поучительным. Профессионал узнает в нем элементы собственного опыта - ложные следы, глупые ошибки и длительные поиски очевидных решений. А школьнику или студенту полезно увидеть, из чего состоит, в своих наиболее привлекательных аспектах, работа ученого-естественника. Поэтому я и решил написать предлагаемую благосклонному читателю хронику - пока детали не стерлись из памяти. Для ее понимания достаточно честного знания школьной программы. Будем следовать правилу Эйнштейна: о проблеме рассказывать по возможности просто, но не проще возможного. Наша ученая статья (Jordan et al. 2005) доступна по этому адресу бесплатно. Но сначала -
ДЕЙСТВУЮЩИЕ ЛИЦА
Я представлю участников работы в том порядке, в котором их имена указаны в списке соавторов. Самые почетные места в таких списках - первое (кто больше всех пахал) и последнее (кто добывал деньги и руководил), хотя жизнь, к счастью, часто бывает сложнее. Вместо некоторых имен будут использоваться принятые между нами формы уважительного обращения. Итак:
Величество - I. King Jordan. Как у большинства американцев, у Величества два имени, но, что бывает нечасто, называется он вторым, оставляя от первого только инициал. Для русского уха получается "Я - король Иордании", хотя в оригинале такой ассоциации не возникает - не хватает глагола, артикля и предлога - "I am the King of Jordan". Биоинформатик-универсал, сотрудник лаборатории д-ра Кунина (см. далее).
Федя - Федор Алексеевич Кондрашов, один из множества сыновей Профессора (см. далее). Подающий надежды эволюционный биоинформатик. В настоящее время его гонят из аспирантуры в Калифорнийском университете (за нежелание и неспособность сдавать экзамены) и зовут на разнообраз ные ученые должности (за желание и способность клепать науку).
Иван - Иван Алексеевич Аджубей, внук Никиты Сергеевича Хрущева, выпускник кафедры молекулярной биологии биофака МГУ, ставший сисадмином высшего класса, скриптописатель и статистик. Отвечает за компьютеры в лаборатории Рашидовича (см. далее) на медфаке Гарвардского университета.
Д-р Вульф - Юрий Игоревич Вульф, выпускник кафедры вирусологии биофака МГУ, биоинформатик, мастер филогенетики и работы с базами данных по белковым последовательностям, сотрудник лаборатории д-ра Кунина.
Д-р Кунин - Евгений Викторович Кунин, выпускник кафедры вирусологии биофака МГУ, один из ведущих биоинформатиков мира, автор более 400 статей. Хотите - верьте, хотите - нет, но, в отличие от многих академиков, д-р Кунин действительно внес существенный вклад во все свои работы. Заведует огромной лабораторией в National Center for Biotechnology Information (NCBI). За глаза называем "Кунин Великий и Ужасный".
Профессор (произносится как "Доцент" в "Джентльменах удачи") - Алексей Симонович Кондрашов (это я), выпускник кафедры генетики биофака МГУ, популяционный генетик, ставший биоинформатиком от тоски, вследствие разочарования в своей прежней области исследований. Заведует карликовой лабораторией в NCBI. В 1973 году разделил с д-ром Куниным 1-е место среди десятиклассников на биологической олимпиаде МГУ.
Рашидович - Шамиль Рашидович Сюняев, сын знаменитого астронома Рашида Алиевича Сюняева, выпускник Физтеха и ученик Владимира Гаевича Туманяна, начинающий профессор на медфаке Гарварда. Физик страшной учености - термодинамика, вероятности, кванты, алгоритмы и дифуры. Попытки переименовать Рашидовича в Абу Рауфа (Рауф Ибн Шамиль прославлен фразой "уже сидел, уже думал", произнесенной в ответ на суровое указание отца - "посиди и подумай") пока не привели к успеху.
Теперь можно начать с самого начала.
ПРОЛОГ. ЗА ОДИН ГОД ДО НАШЕЙ ЭРЫ
Началось все в доисторическую эпоху, пять лет тому назад. Для биологов время сейчас летит быстро, а публикацию генома человека в 2001 году можно считать началом новой эры - кстати, д-р Вульф и д-р Кунин были в числе множества соавторов той работы. Так вот, в 2000 году Рашидович "постдочил " (а как еще это сказать?) у Пера Борка (ГДРовский немец, когда-то свободно говоривший по-русски, второй на свете биоинформатик после д-ра Кунина) в European Molecular Biology Laboratory в Гейдельберге. Среди многих разнообразных задач Рашидович думал и о такой.
Когда сравнивают последовательности аминокислот в белках (а их сейчас только ленивый не сравнивает - залезай на наш сайт, и вперед), необходимо задать матрицу весов отдельных замен. Элемент такой матрицы отвечает на вопрос: насколько часто аминокислота A заменяется на аминокислоту B? Практически всегда полагают, что эта матрица симметрична, то есть что замена A на B происходит не чаще и не реже, чем B на A. Сложилось это допущение исторически: если сравниваешь только два белка (а сначала так и делали, поскольку известных белков было мало), отличить замену A на B от замены B на A нельзя. Мы видим, к примеру, что напротив A в белке мыши в белке крысы стоит B, но в какую сторону произошла замена, не знаем, так как не знаем, что было в этом месте у их общего предка. Задача состоит в том, чтобы проверить допущение о симметрии матрицы замен (для этого надо сравнить хотя бы три белка - например, мыши, крысы и человека, которые доставляю т информацию об общем предке мыши и крысы) и, если оно окажется неверным, вывести правильную несимметричную матрицу.
Когда Рашидович пришел с этой идеей к начальству, Борк встретил его без большого энтузиазма: "Ну да, найдешь ты несимметричную матрицу, которая увеличит чувствительность поиска сходств между белками на 5%. Думаешь, тебе за это дадут хорошую работу?". Так как постдоку приходится думать о том, где он будет работать через два года, слова эти произвели впечатление.
ПЕРВАЯ ПОПЫТКА
Но совсем отступаться от этой задачи Рашидович не хотел. Дело было еще и в том, что в физике такого рода вопросы имеют долгую и славную историю (а Рашидович, не в обиду ему будь сказано, все-таки физик в душе). Если в какой-нибудь системе все взаимно-обратные переходы происходят с равными частотами, физики говорят, что эта система находится в детальном равновесии. Скажем, термодинамическое равновесие - всегда детальное. Без подведения энергии не бывает, чтобы молекула регулярно из состояния X переходила в состояние Y, затем в состояние Z и, наконец, возвращалась в исходное состояние X - из такой молекулы можно было бы сделать вечный двигатель 2-го рода.
Летом 2001 года Рашидович прилетел из Гейдельберга к нам в NCBI - характерный акцент в его английском сразу выдавал немца - и завел речь о возможной асимметрии матрицы аминокислотных замен на семинаре у д-ра Кунина. Как и Борк, д-р Кунин тоже не верил, что от асимметричных матриц будет большая польза. Но мысль о проверке гипотезы детального равновесия ему понравилась - физические термины привлекают биологов, как блестящие бусы дикарей.
Конечно, 2001 год - это не 1972-й, когда Маргарет Дайхофф составила первую матрицу замен, данных стало не в пример больше. Было решено работать только на уровне целых геномов (или хотя бы их больших кусков). Нашлось пять подходящих геномных троек (мышь - крыса - человек и четыре тройки бактерий), каждая из которых кодирует тысячи троек белков.
Величество с легкостью составил и обсчитал эти тройки - все необходимые инструменты были у него на ходу. Сразу бросилось в глаза, что примерно для половины пар аминокислот количества замен A на B и B на A сильно отличаются. Впрочем, глазам тут надо верить с оглядкой: скажем, 40 и 60 отличаются реально или случайно? Нужно считать достоверности.
Кроме того, была и какая-то явная странность. Все организмы копили цистеин - замен, его создающих, было куда больше, чем убирающих. Но, казалось бы, и дураку ясно, что белки обязаны находиться, опять-таки говоря по-физически, в полном равновесии: частота каждой аминокислоты должна оставаться постоянной. Белкам уже почти 4 миллиарда лет, и, если бы, например, цистеин все это время накапливался, белки уже давно превратились бы в бесполезный полицистеин.
Поэтому накопление цистеина должно быть статистическим артефактом. Мышь и крыса не произошли непосредственно от человека, так что, глядя на человека, можно сделать неверные заключения об их общем предке (хорошо бы, конечно, выкопать геном этой протомуриды из миоценовых отложений). В результате должна возникать иллюзия накопления редких аминокислот, а цистеин как раз очень редок. Величество, Рашидович и д-р Кунин склонились именно к этому остроумному объяснению.
Ну и что мы имеем в итоге? Какой-то странный эффект, скорее всего бесполезный, да еще и осложненный хитрыми статистическими артефактами, в которых надо всерьез разбираться. Других дел, что ли, нету? Профессор посоветовал Рашидовичу не тратить время на ерунду, а д-ру Кунину - не поощрять в молодежи склонности к занудству. Прошло два года ...
ГОД ОБЕЗЬЯНЫ
За это время Рашидович нашел настоящую работу и преуспел в создании лаборатории (если вы думаете, что это просто - попробуйте!). Но вопрос об асимметрии матрицы эволюционных замен аминокислот продолжал его занимать. В ноябре 2003 года, в один из своих наездов из Бостона в Вашингтон (они обычно начинаются с семинаров, а заканчиваются игрой в футбол в нетрезвом виде), он снова завел о ней речь.
За прошедшие два года данных стало куда больше. Федя предложил использовать 14 троек геномов, которые он собрал для совсем другой работы (Bazykin et al. 2004), помогая Егору Базыкину, выпускнику кафедры зоологии позвоночных биофака МГУ и аспиранту Принстона (с одной кошки - две шкурки). Кроме того, только что была опубликована часть генома шимпанзе, что давало нам в руки еще одну тройку: человек - шимпанзе - мышь. Конечно, возможность анализировать геном нашего ближайшего родственника (отличий между белками шимпанзе и человека - менее 1%) вызвала всеобщее возбуждение. Величество взял все эти 15 троек и обсчитал их - так же, как и в 2001 году.
Это обычное дело: долгое время задача как-то не сдвигается с места, а потом вдруг "наука дозрела", и тогда надо не зевать и стараться опередить огромную толпу. Люди, умеющие ставить и решать задачи, время которых еще не пришло, называются гениями и встречаются редко. Когда лет через 10-20-50 простые смертные переоткрывают результаты гения, обычно делают вид, что все придумали именно они, а гений был так себе, "предшественником". К счастью, иногда этот номер ну уж никак не проходит - так, скажем, повезло (посмертно) дедушке Менделю. Мальчики и девочки, берите пример с нас - не будьте гениями.
СКАЗАНО - СДЕЛАНО
Через несколько дней Величество разослал всем нам новые результаты (Рашидович к тому времени уже вернулся в Бостон - залечивать травмы). Они подтвердили увиденное два года назад - никакой симметрии в заменах нет. К примеру, после того как около 6 миллионов лет назад разошлись линии человека и шимпанзе, лейцин заменялся в них фенилаланином вдвое чаще, чем фенилаланин лейцином. При этом во всех 15 тройках геномов картина была похожей.
На этот раз мы почему-то восприняли эти данные всерьез. Иван и Рашидович наконец оценили достоверность асимметрий и убедились - о детальном равновесии можно забыть. Здорово - основанная на нем теория эволюции белков стала догмой, вошла в учебники и достигла высокого математического изящества. Упразднить такую уважаемую теорию - всегда приятно. Как известно, лучше друг без двух, чем сам без одной.
Видимо, в этом состоит одно из фундаментальных отличий естествознания от религий (по крайней мере - традиционных). Не бывает научного прогресса без сомнений в общепринятом и опровержения авторитетов. При этом, чем крупнее поверженный авторитет и чем более общеприняты его взгляды, тем лучше (ясно почему: крупные авторитеты заблуждаются нечасто). К примеру, Федя (в соавторстве с д-ром Вульфом и д-ром Куниным) в одной из первых своих работ заявил об ошибочности любимой гипотезы нобелевского лауреата Уолтера Гильберта - и ничего ему за это не сделали. Если вас тянет покадить перед иконой Менделя, крепко подумайте, прежде чем идти в аспирантуру по генетике.
ХОРОВОДЫ АМИНОКИСЛОТНЫХ ЗАМЕН
Когда поток нашего остроумия по адресу Ника Голдмана (главного теоретика детального равновесия) иссяк, пришлось призадуматься. Мы помнили, что непостоянства аминокислотных частот не может быть, потому что его не может быть никогда. Так что же тогда означает неравенство частот взаимно-обратных замен? Ну, наверное, эволюционирующие белки ходят по кругу: аминокислота A переходит в B, B в C, C в D, а D снова в A (никакое 2-е начало термодинамики этого не запрещает). Циклическая эволюция может поддерживать полное равновесие (постоянство аминокислотных частот) даже при отсутствии равновесия детального. К новому, 2004 году Федя, д-р Кунин, Рашидович и Профессор уговорили друг друга, что это объяснение - единственно возможное.
Хорошо - но с чего бы заменам аминокислот водить хороводы? Рашидович и Профессор считают себя теоретиками. Поэтому они взяли прямое диффузионное уравнение Колмогорова, которое описывает взаимодействие мутирования, генетического дрейфа и отбора, и стали исследовать, что оно дает для малых скоростей мутирования (скорость мутаций, заменяющих данную аминокислоту, обычно мала). Написали мы соответствующие формулы и увидели: даже при постоянном отборе замены аминокислот часто ходят по кругу - A в B, B в C, C в D, а D снова в A - то, что надо. Открытие было настолько неожиданным и красивым, что Профессор сообщил о нем нескольким своим корешам - теоретикам-эволюционистам и сел сочинять статью. Кореша поздравили Профессора.
Было, правда, одно исключение - самый главный теоретик, Брайан Чарльзворс, ответил в том смысле, что нечего ему лапшу на уши вешать. Ну да он всегда так отвечает - умный, конечно, но ругливый и отвязанный. Будучи заведующим кафедрой эволюции в Университе те Чикаго, британец Брайан в конце каждого своего распоряжения писал: "God save the Queen!" Оригинал-с.
ПРОТИВ КОЛМОГОРОВА НЕ ПОПРЕШЬ
Статья была почти готова, оставалось сделать картинки, и Профессор уселся программировать соответствующие формулы, ворча и ругаясь в адрес молодежи, которая спихивает тупую работу на старичков. Попробуйте закодировать определитель 4-го порядка, не перепутав ни одного знака. Когда все вроде бы заработало, оказалось, что равновесные потоки взаимно-обратных замен совершенно одинаковы. Профессор полдня смотрел на свои 20 строк на Cи, а потом задумался: уж очень маловероятно, чтобы из-за случайной ошибки какие-то по жизни разные величины стали вдруг в точности равны друг другу. Стал он звонить Рашидовичу - все-таки биолог никогда не будет чувствовать себя уверенно в анализе асимптотик уравнений в частных производных. Рашидович схватился за карандаш, а очень скоро - и за голову. Короче, Профессор и Рашидович позорно проврались - не допускает уравнение Колмогорова никаких циклов.
Лирическое отступление: прямое уравнение Колмогорова называют также уравнением Фоккера - Планка. Действительно, в 30-е годы прошлого века диффузионные приближения марковских процессов одновременно изучали несколько человек. В 1975 году Профессор, в ту пору второкурсник, ходил на мехмат слушать лекции Андрея Николаевича Колмогорова по теорверу *. Не понимал он (в смысле, будущий Профессор) ни хрена, но что-то все же осталось. Как-то раз мэтр написал на доске диффузионные уравнения, прямое и обратное, и сказал: "Эти уравнения были выведены около 1930 года ... кажется, мной".
Вот мы и приплыли - циклы есть, хотя при постоянном отборе их быть не может. Что бы это значило? Мы подумали дней 10 и догадались: наверное, отбор непостоянный! Были даже выдвинуты остроумные гипотезы, почему переменный отбор должен гонять аминокислоты по кругу. К сожалению, их шизоидность была очевидна даже авторам. Ученые - люди занятые, задач навалом, и скоро асимметрия аминокислотных замен была снова нами заброшена.
ВТОРАЯ ПОПЫТКА
6 февраля 2004 года у Профессора ничего не получалось (впрочем, это часто бывает с ним и в другие дни). Маясь от безделья, он достал несколько подзабытые данные об аминокислотных заменах у приматов и взял да и сложил числа всех замен, убирающих одну аминокислоту (скажем, цистеин), и вычел из полученной суммы сумму числа всех замен, этот же цистеин создающих. Оказалось - нет никакого полного равновесия (как нет и детального)! После дивергенции человека и шимпанзе цистеин копился: замен, его создающих, было вдвое больше, чем убирающих. А вот пролин, наоборот, терялся примерно с такой же скоростью. Забавно: обезьянам зачем-то нужен цистеин, а пролин, напротив, даром не нужен. (А ты, читатель, думаешь, что мы не обезьяны? Вспомни тогда - на выбор - несколько ярких событий последних лет.)
Но тут Профессор произвел аналогичные подсчеты для остальных 14 троек геномов (ввиду его невладения программой Excel складывать и вычитать пришлось столбиком на бумаге) и призадумался. Получалось, что все остальные организмы (грызуны, дрожжи и бактерии 12 родов) тоже копят цистеин (и еще 4 аминокислоты) и теряют пролин (и еще 3 аминокислоты).
Что за бред: ведь наши белки - вовсе не полицистеин! Профессор написал коллегам про скорый конец света и кинулся звонить Рашидовичу. Тот, однако, не удивился: он, Величество и д-р Кунин все это видели аж три года назад, хотя и только на пяти тройках геномов. Жаль, что Профессор об этом позабыл (склероз...), а то бы он не волновался зря. Конечно, не могут все копить цистеин - надо сделать хорошую статистическую модель, и этот забавный артефакт исчезнет.
ЦИСТЕИНОВАЯ СМЕРТЬ БИОСФЕРЫ
Рашидович знает статистику и поэтому ей верит - а Профессор не знает и не верит. Пошел он к д-ру Кунину и сообщил о своих сомнениях. Д-р Кунин велел разобраться ("фигня, конечно, ну да хрен его знает - надо, наконец, закрыть этот дурацкий вопрос") и доложить.
Разбираться пришлось Рашидовичу и Ивану - остальным просто слабо было бы. Рашидович написал страшную модель максимального правдоподобия, а Иван ее запрограммировал. Через неделю стало ясно: от статистических примочек всеобщее накопление цистеина (а также метионина, гистидина, серина и фенилаланина) рассасываться и не думает, равно как и всеобщая потеря пролина, аланина, глицина и глутаминовой кислоты.
Более того, та же картина наблюдается и внутри человеческих популяций. Иван с Рашидовичем увидели, сопоставив данные о генетической изменчивости людей с геномом шимпанзе, что белки современных людей копят те же 5 аминокислот и теряют те же 4. Так что и о полном равновесии можно забыть.
Лохи не любят размениваться на мелочи и предпочитают совершать великие открытия - вечные двигатели, пришельцы, биополя... Правильные же пацаны, типа как мы, напротив, очень осторожны - нам за "базар" отвечать конкретно авторитетом. Все так, но кто не рискует - шампанского не пьет.
ЦИСТЕИН FOREVER!
Даже и теперь у нас оставалась последняя возможность пройти мимо открытия - и мы постарались ею воспользоваться. Человек и шимпанзе, равно как и пары ближайших геномов в остальных 14 тройках, настолько близки, что их дивергенция отражает закономерности лишь последних примерно 10 миллионов лет эволюции. Значит, ничего страшного: было в недавнем прошлом что-то такое, что заставляло всех копить цистеин и избавляться от пролина. Правда, тут непонятно: в лесу обезьяна, а в море пирококк (одна из наших бактерий) - откуда им знать, что они - современники? Ну, мы изобретательные - может, было глобальное потепление? Или глобальное похолодание? Или повышенная активность вулканов (цистеин и метионин содержат серу)?
Пришел Профессор с такого рода соображениями к д-ру Кунину. Тот внимательно все выслушал и сказал:
- Чушь. Цистеин копился, а пролин терялся - всегда, с самого начала эволюции белков. Любое другое объяснение противоречит диалектическому материализму.
Профессор не сдавался:
- Не гони парашу. Ты же сам говорил, что этого не может быть. Да и я посчитал: если бы с самого начала, в белках остался бы только цистеин.
Но д-р Кунин был непреклонен:
- Мало ли какой бред я нес, а теперь и ты туда же. Иди и посчитай как следует.
Пришлось Профессору идти и считать снова. Оказалось - д-р Кунин на этот раз не ошибся. Мы почему-то думали, что с момента возникновения первых белков в каждой позиции белка успело произойти множество замен аминокислот. А на самом деле их было немного. К примеру, между мышью и человеком, имевшими последнего общего предка около 100 миллионов лет назад, накопилась лишь одна замена на десять позиций. Такого рода данные показывают, что за прошедшие с момента зарождения белковой жизни 3,5-4 миллиарда лет на одну позицию пришлось всего лишь от одной до пяти замен. Если предположить, что частоты цистеина и других накапливающихся аминокислот всегда росли так же, как и сейчас, получается, что возникли они где-то от 2 до 5 миллиардов лет назад. Так что все сходится. Как ни странно, необходимое для этой экстраполяции дифференциальное уравнение Рашидович и Профессор решили правильно с первой же попытки.
Впрочем, отсутствие явных противоречий еще не означает, что гипотеза верна. Главное, что было совершенно непонятно: почему одни аминокислоты копятся, а другие теряются? Ну что такого общего у цистеина с гистидином (оба копятся) и такого различного с глутаминовой кислотой (которая теряется)? Почему судьбу сравнивают с индейкой, а не с другой, более похожей на судьбу птицей?
СТАРЫЙ ЕВРЕЙ ТРИФОНОВ
В начале апреля 2004 года сидел Профессор у д-ра Кунина, и думали они в который раз эту тяжкую думу. Д-р Кунин вдруг сказал: интересно, а как вообще появились все эти хреновы аминокислоты?
На вопросы о возникновении и ранней эволюции жизни Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский всегда отвечал уклончиво: "Я тогда был маленький и не помню". А вот израильский ученый Эдуард Николаевич Трифонов помнит или, по крайней мере, думает, что помнит. Родившись в Игарке, он уже в зрелом возрасте перебрался в Рехобот (ну не любит человек умеренного климата) и занялся там возникновением генетического кода.
Хотя никаких ископаемых от той эпохи не сохранилось, кое-что сказать о ней все же можно. Скажем, одни аминокислоты легко получаются абиогенно, если лупить током по смеси воды, аммиака, метана и еще какой-то дряни, а другие не получаются, и те, которые получаются, скорее всего, более древние. В принадлежащих к классу углистых хондритов метеоритах некоторые аминокислоты есть, а некоторых нет, и те, которые есть, должны быть древнее - об этом написано еще аж в книгах Александра Ивановича Опарина. Трифонов сопоставил 60 соображений такого рода и опубликовал примерный порядок, в котором аминокислоты добавлялись в генетический код.
Когда-то д-р Кунин все это знал. В 2000 году в Хайфе Трифонов что-то такое ему рассказывал, но уж очень оно было умозрительно. Но теперь деваться было некуда - идеи кончились, и мы заглянули в его итоговую таблицу (Trifonov, 2004). Заглянули и обалдели: за одним исключением (серин; мы так и не знаем, в чем тут дело) все совпало. Аминокислоты, которые сейчас теряются, появились в генетическом коде первыми, а которые приобретаются - последними.
Собственно, здесь и сказке конец. Ясно, что в момент, когда новая аминокислота добавлялась к алфавиту, она должна была быть редкой. Но - удивительное дело! - запоздавшие аминокислоты до сих пор продолжают отвоевывать свои места под солнцем - 3,5 миллиарда лет эволюции для достижения равновесия почему-то не хватило.
Все-таки мы не полные растяпы - найдя правильное решение, чувствуешь, что это "оно". Окончательно нас убедило то, что гипотеза о накоплении цистеина, метионина и гистидина оказалась очень полезной для построения филогенетических деревьев. Д-р Вульф показал: если предположить, что накапливающиеся аминокислоты обычно появляются в деревьях в последнюю очередь, стандартные методы их построения начинают работать гораздо лучше.
СТАТЬЯ В "НАТУРЕ"
Как сказал Иешуа, правду говорить легко и приятно. Легко и приятно излагать результаты, которым ты сам действительно веришь. Мы послали нашу статью в журнал "Nature", самый крутой в естествознании, в конце мая.
Помимо "престижа" публикация в ведущем журнале нередко оказывается поворотным пунктом в карьере. Вышла у тебя статья в "Натуре" - и ты, разбросав 300 конкурентов, получаешь работу в приличном университете. А завернули бы твою статью - и идти тебе в фармацевтическую фирму капать до пенсии. Профессору и д-р Кунину хорошо: их с постоянных должностей выгнать могут только за аморалку, а вот остальным соавторам о карьере забывать нельзя.
Неопытные ученые надеются, что их достижения будут сразу же оценены коллегами: я ведь прав! и это так важно! и я так понятно все объяснил! Ну и что? Иешуа тоже говорил правду, и по делу, и не писал ненужных формул - и как с ним обошлись коллеги-первосвященники? И за простую правду нередко приходится биться - хотя, конечно, не всё, что авторитеты встречают в штыки, - правда...
Мы прорвались относительно легко, если учесть, что "Nature" публикует менее 10% присылаемых рукописей. Сначала, конечно, редакция ответила, что они такую ерунду даже и рецензировать не будут - если только мы не сделаем серию дополнительных тестов. Величество, Иван и Профессор потратили неделю и сделали. Статью послали трем рецензентам (первый барьер преодолен!), и один из них велел провести анализ "глубоких анцестральных реконструкций". Иван и Рашидович убили месяц и провели. Новую версию отправили четвертому рецензенту, который сказал: интересно, но только пусть они уберут свои дурацкие "глубокие анцестральные реконструкции". "Издевается", - подумал Штирлиц, хотя никто специально над нами не издевался, просто такова "се ля ви" ученого.
Наконец к декабрю редакция решила: молодцы, ребята (Штирлиц отбился чудом...), возьмем, если сократите текст на 30% - а до этого мы, чтобы всех ублажить, только добавляли результаты. Стали д-р Кунин с Профессором думать и гадать и видят - нет другого пути, кроме как вырезать раздел про филогении.
Пришел к ним тогда д-р Вульф, и сказал он им человечьим голосом:
- Коллеги! Раз вы убираете тот кусок, который делал я, то не следует ли и меня из списка соавторов вычеркнуть?
Думаете, это легко? А как насчет уступить другу спасательный круг? Но не таков д-р Кунин, отец-командир. Он подкрутил свой ус и ответил:
- Это не базар, д-р Вульф. Выкидывать человека на последней стадии - не по понятиям. Вы участвовали в обсуждениях, и ваши соображения пошли в дело. Мы вас, конечно, оставим, а когда вы сделаете из филогений отдельную работу, тоже внесем какой-нибудь вклад и все к вам впишемся.
Тем дело и кончилось. От завершения работы до ее публикации (Jordan et al. 2005) прошло меньше года, и нам даже не пришлось чрезмерно портить текст. Иногда ради статьи в "Nature" приходится идти и на большие жертвы. Впрочем, другие журналы - тоже не мед.
ЭПИЛОГ
Мы почти не сомневаемся, что феномен всеобщего накопления одних аминокислот и потери других - настоящий, и более или менее уверены, что дело действительно в истории генетического кода. Но почему стремление к равновесию - ведь должна же быть у каждой аминокислоты какая-то оптимальная концентрация! - оказалось столь медленным, мы не знаем.
Такое везение - поймать налима, когда ловишь ершей, - случается нечасто (я однажды поймал в Оке, 35 лет назад), хотя многие открытия делаются именно так. Ищет, к примеру, коммерсант альтернативный путь в давно известную Индию, а натыкается на новый континент - и потом всю оставшуюся жизнь обзывает, дурак, аборигенов индейцами.
К счастью, мы таким упрямством не страдаем. Нам хватило смелости применить метод Шерлока Холмса: отвергнув все невозможное, мы приняли единственное оставшееся объяснение, невзирая на его невероятность. Но главной нашей силой были безупречно слаженные действия семи исследователей из четырех лабораторий, в доброй традиции отечественной науки. Никто на свете не сделал бы всю работу в одиночку, и разборки погубили бы дело. А за то, что эта традиция процветает теперь не где ей положено, а на территориях, открытых Колумбом, полезно было бы спросить с тех, кто рулит в государстве Российском.
Успех можно и нужно развивать. А что происходит в белках вирусов? А как зависит неравновесность белка от его эволюционной консервативности? А нельзя ли использовать динамику аминокислотного состава для поиска совершенно новых белков? Возможно, кто-нибудь из нас этим займется.
Ну а я - закоренелый черрипикер (cherrypicker, обрыватель черешен, тот, кто выискивает наилучшее). Попробую изучить что-нибудь новое, большое и чистое. Поэтому можете смело сравнить меня с Дон Кихотом, который странствует по свету в поисках самого страшного Великана. А можете и с Ежиком, блуждающим в тумане по Полю чудес в Стране дураков. Обе аналогии имеют право на существование. Дополнительность, блин.
БЛАГОДАРНОСТИ
Автор благодарит Федю, Ивана, д-ра Вульфа, д-ра Кунина и Рашидовича за ценные советы, поправки и дополнения. Один лишь Величество не читал этой рукописи. "Величество должны мы уберечь..." - решили остальные шесть соавторов. На самом деле всем просто лень было переводить.
НЕОБХОДИМОЕ ДОПОЛНЕНИЕ
Через полтора месяца после того, как наша статья была опубликована в "Nature", Величество получил письмо - по почте, в бумажном конверте! Оно было кратким:
"Дорогой коллега!
С удовольствием прочел Вашу работу. Полагаю, что и Вам было бы интересно прочесть мою статью, опубликованную в 1971 году.
Эмиль Цукеркандль".
Прочли мы эту статью и увидели: один из основателей молекулярной эволюции Цукеркандль (совместно с двумя соавторами) выдвинул "нашу" основную идею аж 34 года назад. Данных у него не было, по нынешним меркам, почти никаких - два белка вместо четырех геномов! - но разве это помеха для настоящего ученого? Он заметил, что некоторые редкие аминокислоты накапливаются, а частые - теряются, и предположил, что это связано с историей возникновения генетического кода.
Идея эта оказалась настолько "преждевременной", что ее начисто забыли - ни мы, ни рецензенты, ни десятки коллег, которые слушали наши доклады, о ней не знали или не помнили, хотя "Journal of Molecular Biology" - один из самых уважаемых биологических журналов, а имя Цукеркандля знает всякий уважающий себя эволюционист.
Таким образом, наше открытие быстро движется по накатанной дороге многих открытий: во-первых, этого не может быть и, во-вторых, это и так все давно знают! Хорошо все-таки, что мы не знали о работе Цукеркандля - иначе вряд ли стали бы раскручивать наш проект. А сколько удовольствия мы получили, когда ползли на брюхе к результату, который гению вроде бы был очевиден! Ну так я и не говорил никогда, что мы гении. Сейчас мы пишем краткое письмо в "Nature", которое восстановит историческую справедливость.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Jordan I. K., Kondrashov F. A., Adzhubei I. A., Wolf Y. I., Koonin E. V., Kondrashov A. S., Sunyaev S. (2005). A universal trend of amino acid gain and loss in protein evolution// Nature 433, 633-638.
2. Bazykin G. A., Kondrashov F. A., Ogurtsov A. Y., Sunyaev S., Kondrashov A. S. (2004). Positive selection at sites of multiple amino acid replacements since rat-mouse divergence//Nature 429, 558-562.
3. Trifonov E. N. (2004). The triplet code from first principles// Journal of Biomolecular Structure and Dynamics 22, 1-11.
4. Zuckerkandl E., Derancourt J., Vogel H. (1971). Mutational trends and random processes in the evolution of informational macromolecules// Journal of Molecular Biology 59, 473-490.
▲Теория вероятностей.
Иллюстрация "Изменения частот аминокислот в 15 таксонах".
Изменения частот всех 20 аминокислот (показаны сверху) в 15 таксонах (их названия приведены справа, а филогенетическое древо нарисовано слева). Ярко-красный цвет означает, что создающих аминокислоту замен вдвое больше, чем убирающих, а ярко-синий - что убирающих вдвое больше, чем создающих.
