История медицины изобилует подвигами и трагедиями. Она знала времена научных озарений и тысячелетие гнетущей схоластики. Крупнейшие открытия в медицине были сделаны, пожалуй, только в XVI-XVII веках и связаны с Парацельсом, Гарвеем, Везалием... Затем, после длительного перерыва, уже на рубеже XIX-XX веков появилась серия блестящих работ, придавших биологической науке современные формы, - Пастера, Бернара, Коха, Дарвина, Вирхова, Менделя, Павлова, Фрейда и других.
Сегодняшнюю "погоду" в представлениях о природе болезней делают в основном молекулярные биологи, генетики, биохимики, работающие на уровне внутриклеточных структур и химических реакций. Эти исследования настолько сложны, что, к сожалению, остаются, мягко говоря, малоизвестными врачам лечебно-диагностической сети. Я - из их числа. Тем не менее утверждать, что теперь медицине все понятно и болезни не сегодня-завтра исчезнут, мне кажется, преждевременно. Так что продолжим задавать вопросы.
Изучая в течение без малого 40 лет на послойных срезах и под микроскопом удаленные во время операции различные органы больных людей, а также органы умерших от болезней, я старался обращать внимание не только на сам патологический процесс (воспаление, опухоль и т. д.), но и на нормальные участки больного органа. Я пытался найти объяснение постоянству появления язвы и рака на малой кривизне выходного отдела желудка или преимущественно в прямой кишке, а туберкулеза - в верхушке легких и т. д.
К удивлению, в абсолютном большинстве случаев наряду с изменениями, связанными с самой болезнью, я обнаруживал и другие. Эти другие изменения широко упоминаются в литературе, но только тогда, когда они имеют самостоятельное значение и касаются всего органа или большей его части, но ни в коем случае - в качестве обязательного и постоянного условия морфологической картины болезней.
Речь идет о различных мелких, малозаметных и потому чаще недоступных ранней диагностике тканевых дефектах и несообразностях. Какая связь между болезнью и этими маленькими дефектами? С чем связано их появление? Каков механизм их возникновения? Вопросы, вопросы...
Судьба распорядилась так, что мне пришлось, как морфологу, очень тесно столкнуться с тремя заболеваниями. Но какими! Туберкулез легких. Артериальная гипертензия. Злокачественная опухоль.
ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЕГКИХ
Все началось во время работы в клиниках туберкулеза и хирургии Центрального института усовершенствования врачей (теперь - Российская медицинская академия последипломного обучения). Моей обязанностью было морфологическое исследование легких, удаленных во время хирургической операции.
Оказалось, что изменения в легочной ткани не ограничиваются названными патологическими процессами. Кроме туберкулезного или гнойного воспаления (либо кроме опухоли) рядом в легком всегда оказывались неправильно сформированные участки малых или больших размеров - например, расширенные и сближенные необычно толстостенные бронхи, а также кисты (до 5-8 см). Легочная ячеистая паренхима - этот резервуар воздуха - иногда оказывалась сморщенной, уплотненной и выглядела почти или совсем безвоздушной.
Почему образовались эти "неправильности"? В период развития легких произошла задержка ветвления бронхиального дерева. Мелкие и мельчайшие бронхиальные веточки при такой задержке не образовались. Связь "дерева" с дыхательной паренхимой ("листвой", если продолжить аналогию) не сформировалась. Да и сама ячеистая дыхательная паренхима, содержащая воздух (делающая легкие легкими), оказалась недоразвитой либо вообще несформированной. Как бы обрубленные, неветвящиеся бронхи заканчиваются слепыми мешочками, иногда кистозно расширенными. Стенка таких бронхов-кист дефектна, часто не содержит своих естественных элементов: мышечной и эластической оболочек, слизистых желез и т. д. Такие фрагменты легких не способны функционировать, их следует отнести к порокам развития - гипоплазиям, то есть недоразвитостям.
У оперированных больных туберкулезом очаги гипоплазии имели три особенности: они были малых размеров (1-2 см), обладали стойкой привязанностью к верхушке легкого и территориально совпадали с очагом туберкулезного воспаления. Малые размеры гипоплазии практически исключали их дооперационную диагностику.
Попытаемся теперь объяснить "пристрастие" гипоплазии к верхушке легкого. Верхушки формируются только после рождения ребенка, когда он начинает дышать и когда легкие из закрытого от внешнего мира органа превращаются в открытый. Вместе с вдыхаемым воздухом в них проникают вирусы, всевозможные бактерии (в том числе и микобактерия туберкулеза), химическая и радиоактивная пыль и прочая мутагенная гадость, мешающая формированию легочной ткани. Нелишне вспомнить, что одновременно с первым вдохом перерезается пуповина, и ребенок лишается надежнейшей связи с матерью, лишается постоянного источника пищи и энергии. Теперь он уже в социальной зависимости как от своих родителей, так и от всего окружающего мира.
Итак, с большой долей вероятности можно предположить, что гипоплазия в неразвитых к моменту рождения верхушках легкого - своеобразный тест на неблагополучное раннее детство, отражение новых условий существования ребенка, наступающих после его рождения и не всегда способствующих его развитию вообще, а не только верхушек легких.
Туберкулезное воспаление возникает в недоразвитых участках легкого. Именно этим можно объяснить постоянство появления очага туберкулезного воспаления в легочной верхушке. Именно социальные корни этого явления жестко переводят туберкулез в группу социально зависимых болезней. Чем беднее и обездоленнее население, тем чаще встречается туберкулез.
А какова связь между гипоплазией и хроническим воспалением легких? Дело в том, что бронхиальное дерево здорового человека - это совершенная система самоочищения. Самоочищение достигается выделением бронхиальной слизи (мокроты), содержащей широкий спектр иммуноглобулинов, различные клетки иммунной системы, блокирующие возбудителя. Вся эта вязкая масса выводится во внешнюю среду, надежно защищая легочную паренхиму от инфекции.
Картина меняется в зоне гипоплазии. Секреция и дренаж здесь нарушены или отсутствуют, крово- и лимфообращение изменено, иммунные механизмы "не работают". Создаются благоприятные условия для консервирования инфекционного агента, а сама киста или ненормально расширенный бронх становятся резервуаром инфекции, способной активизироваться в любое время.
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
Одна из самых распространенных болезней человека - артериальная гипертензия (по терминологии советского терапевта Ланга - "гипертоническая болезнь"). Она часто сочетается с атеросклерозом артерий. И при этом заболевании пороки развития выступают как постоянная составляющая. Чтобы стала понятной их "география", необходимо вспомнить некоторые сюжеты из физиологии кровообращения.
Величина давления крови, протекающей по артериям, не только постоянна, но является одной из основных констант организма. В поддержании этой константы участвуют множество органов и систем, содержащих разнообразные датчики (они осуществляют мониторинг), и средства, одни быстро, другие более медленно реагирующие на отклонения.
Выпадение (вследствие недоразвития, уродства или атеросклероза) даже одного-двух из множества блоков регуляции артериального давления может привести к его повышению. И тогда сердечно-сосудистой системе приходится работать в навязанном ей артериальной гипертензией режиме повышенного давления. Иначе она не сможет выполнять свои функции - почечную фильтрацию, бесперебойное снабжение кровью тканей организма с поставкой энергетических ресурсов, строительного материала и вывозом продуктов жизнедеятельности.
До поры до времени человек не ощущает повышения артериального давления. Однако наступает день, когда его переизбыток начинает сказываться на работе органов, на которые и падает основная нагрузка по поддержанию объема и давления крови: сердца, артериальных сосудов, почек и эндокринных органов. Постепенно развивается их декомпенсация, а людей подстерегают хроническая сердечная или почечная недостаточность, инфаркт миокарда, внезапная аритмическая остановка сердца, острое нарушение или хроническая недостаточность мозгового кровообращения.
Основные блоки, регулирующие артериальное давление, сосредоточены в разных органах. В почке, с ее фильтрационным и резорбционным, то есть натрийсохраняющим, действием и собственным эндокринным аппаратом. Затем - в артериальной стенке, она содержит адреналин и его блокаторы. А в специальных ее отделах (дуга аорты, синусы сонной артерии, устья мозговых, почечных и коронарных артерий сердца) еще находятся хемо- и барорецепторы. И, наконец, в надпочечниковых железах, вырабатывающих гормоны адреналового ряда и альдостерон, который заведует натриевым обменом, а следовательно, обеспечивает постоянство объема циркулирующей крови.
Пример из моего опыта. Морфологические "незавершенки" в системе управления артериальным давлением обнаружены у каждого из исследованных 90 человек, страдавших артериальной гипертензией. Разнообразные дефекты были выявлены в почках: недоразвитость (гипоплазия) всего органа
или его частей, поликистоз, неправильности в строении лоханок, чашечек и мочеточников, осложненные обычно пиелонефритом, мочекаменной болезнью и т. д.
Различные неправильности строения (с атеросклерозом и без) были сосредоточены преимущественно почему-то в тех звеньях артериального русла, в структуре которых находятся природные приборы слежения за давлением и химическим составом протекающей крови. Аорта, сонные артерии, почечные, мозговые и коронарные сердечные артерии отличались от нормальных характером ветвления, длиной, калибром, толщиной стенки и т. д. Эти артерии часто были сужены и деформированы.
Следует заметить, что всем известный атеросклероз - тоже порок развития, только не структурный, а ферментный. Нехватка определенного ферментного белка ведет к утрате или ослаблению способности усваивать холестерин крови, который тогда "складируется" в стенке сосуда, вызывая его деформацию и сужение.
У некоторых гипертоников обнаруживались разных размеров опухоли надпочечников или гиперплазия (увеличение массы) их коркового слоя, при которых синтез белков или липоидов (адреналина или альдостерона) повышен.
Выходит, что и артериальной гипертензией заболевает не каждый. Для этого необходимы хоть какие-нибудь, даже пустяковые, конструктивные неправильности в аппарате, регулирующем гемодинамику.
ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ОПУХОЛЬ
О том, что рак легкого возникает на фоне пороков развития органа, мы уже говорили. В операционном материале, особенно при небольших размерах опухоли, участки, отличающиеся недоразвитостью, видны отчетливо. Опухоль росла из стенки легочной кисты, заполняя ее просвет или проникая в окружающую ткань, гнездилась в уродливых подобиях бронхов, выстланных не свойственными им, функционально несостоятельными покровными клетками (эпителием).
Может быть, тандем гипоплазия - опухоль свойственен только легкому? Опыт показывает, что такая связка встречается и в других органах. Рак толстой кишки, например, растет не где попало, а прежде всего в прямой кишке, затем - в сигмовидной и слепой, в печеночном и селезеночном ее изгибах. Чем объяснить изначальную заданность места возникновения опухоли?
Ответ оказался простым. В перечисленных отделах толстой кишки встречаются весьма обширные структурные неправильности кишечной стенки, из которых, как из гнезда, и растет опухоль. Роль такого "гнезда" играют множественные или одиночные полипы, дивертикулы (выпячивание истонченной стенки), рубцовые изменения, связанные с геморроем, старые язвы, а у женщин - еще и вкрапления вообще чужеродной ткани, слизистой оболочки матки. Такие ошибки природы, несуразности, путаницу древние греки называли гамартомой или гамартией.
Сказанное про рак толстой кишки (в тонкой он почему-то практически не развивается) можно повторить и про рак желудка. Злокачественная опухоль в нем тяготеет к малой кривизне и чаще появляется в выходном отделе и в зоне угла, то есть там же, где обычно формируется язва, затем послеязвенный рубец, где порой также возникает "перемещение" ткани поджелудочной железы в желудочную стенку. В свою очередь, язва, как правило, появляется в недоразвитой слизистой оболочке, покрытой чужим (кишечным) эпителием, не стойким к разрушительному действию желудочного сока.
Рак шейки матки рождается в области наружного зева, на границе соединения двух разных типов клеточной выстилки слизистой оболочки, но только тогда, когда эта граница почему-то смещалась вниз, на чужую территорию. Чужая территория существует в иных условиях, поэтому здесь-то и возможен "взрыв" клеточной активности.
Особенно богата пороками развития кожа: родимые пятнышки, бородавочки, округлые возвышения разного цвета, размера и очертаний. Все они представляют собой тканевую путаницу, чехарду, мешанину из многочисленных структурных элементов кожи, своего рода ошибку. К сожалению, именно на базе этих столь милых родинок в очень преклонном возрасте может вырасти рак или меланома (злокачественная пигментная опухоль).
Конкретных примеров связи порока развития и злокачественной опухоли - множество. Их перечисление заняло бы много места и времени, так что пора поставить точку. Хотелось бы только заметить, что строгая зависимость локализации рака от дефектов развития ткани - истина, мягко говоря, далеко не общеизвестная и не общепризнанная. Хотя о ней впервые сообщили еще в начале прошлого века. В 1882 году эту истину в более законченном виде изложил немецкий патолог Конгейм (правда, на небольшом материале и пользуясь плохой оптикой). Он заметил, что рак возникает из сохранившихся во взрослом организме тканей зародыша, имеющих большую потенцию к увеличению своей массы. Таких опухолей на сегодняшний день известно немало.
Опасным очагом являются и довольно нелепые скопления отдельных "деталей" нормальной ткани, не выполняющих никаких функций и похожих на "склад ненужных вещей". Примерами таких "скоплений-складов" служат многочисленные ангиомы, липомы, хондромы, тератомы, аденомы и т. д.
Итак, можно считать доказанным, что связь между участками тканевых "уродств" и раком существует. Но какова причина этой связи?
В неправильно сформированных и неправильно функционирующих фрагментах ткани клетки живут меньше, обновляются быстрей, так как не созревают до рабочего состояния, и не используются в работе органа и организма. Они остаются "вечно молодыми", необученными и ненужными. В такой ситуации легко наступает потеря контроля за клеточным воспроизводством, а неконтролируемое воспроизводство клеток и есть злокачественная опухоль.
Однако одного порока недостаточно для появления рака. Порок лишь обеспечивает предрасположенность к нему. Необходимо воздействие внешних или внутренних причин на клетку в зоне порока, чтобы началось ее безудержное деление с последующим территориальным захватом. Но и это еще не все. Чтобы опухоль смогла беспрепятственно расти, должен ослабеть или исчезнуть иммунный надзор за появлением "в обществе" ненормальных клеток, склонных к бесконечному размножению. В норме такие клетки беспощадно уничтожаются лимфоцитами-киллерами, гранулоцитарными лейкоцитами и макрофагами - "солдатами" органов иммунитета. Даже при уже разросшемся раке (а не только в его колыбели) разрушение опухоли иммуноспециализированными клетками - событие заурядное. В этом легко убедиться, рассматривая под микроскопом многие и многие сотни опухолей.
МАЛЕНЬКАЯ ЭКСКУРСИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ ГЕНЕТИКУ
Какова же причина пороков развития, служащих базой для возникновения названных серьезных болезней? Поиск ответа на вопрос вынудил обратиться к такой далекой для практического врача науке, как генетика.
Оказалось, что я своей работой и генетики "роем туннель" (я - канавку) к одной цели, но с разных сторон, пользуясь разным материалом, разными методами и на разном уровне. К тому же и объясняемся на разных языках: "аллель", "транскрипция", "триплеты", "аутосомнорецессивный" - это язык генетиков (хуже китайского!). Тем не менее знакомство с генетикой оказалось очень полезным.
Генетические исследования показали: гипоплазия и другие пороки развития - результат повреждений генного (наследственного) аппарата клетки, работающего при помощи биохимических инструментов. Такие повреждения могли произойти в прошлом, у далеких предков, и передаваться от поколения к поколению или возникнуть буквально "вчера", в период собственного внутриутробного развития.
Генные мутации (изменения) могут иметь и другой результат: структурных дефектов нет, но у человека отсутствует тот или иной фермент, тот или иной транспортный белок. Такой пустячок, а человек страдает тяжелой наследственной болезнью - гемофилией, сахарным диабетом, атеросклерозом, болезнью Паркинсона и многими другими.
Болезни, связанные с отдельными или множественными дефектами в геноме, называются наследственными. Если повреждены целые хромосомы, заболевание передается потомству с неотвратимостью рока (примером хромосомной болезни может служить всем известная болезнь Дауна). Если изменение несет в себе один из генов, заболевание проявляется далеко не в каждом поколении. Могут быть и здоровые носители патологического гена.
А есть такие болезни, которые называются многофакторными или полигенными: патологические свойства нескольких поврежденных генов могут проявиться в форме заболевания только при воздействии на человека неблагоприятных факторов внешнего окружения - биологической, социальной, химической и физической природы. Иначе говоря, при полигенных болезнях нет жесткой предопределенности, как при хромосомных и моногенных, а есть лишь наследственная предрасположенность к ним, реализуемая (или нереализуемая) только во время жизни конкретной личности. В "разношерстную" группу полигенных заболеваний попали артериальная гипертензия и атеросклероз, язвенная болезнь и аллергия, шизофрения и сахарный диабет... С большой долей вероятности к ним же генетики относят злокачественные опухоли, туберкулез, ревматизм и некоторые другие.
При всем этом генетики, занимаясь наследственными проблемами, не видят морфологической, материальной базы - тканевой и органной наследственной предрасположенности к полигенным болезням. Теперь можно сказать, что этот морфологический субстрат известен (во всяком случае, мне) - этому и посвящена данная статья.
Еще одно обстоятельство. Трудно представить, что формирование нормальной ткани происходит без участия иммунной системы, отсекающей любые отклонения в структуре и функции клетки. Тем более невозможно вообразить, что без нее обходится невосприимчивость организма к экзогенным материалам, включая биологические - вирусы, бактерии, простейшие... Следовательно, чтобы появились порочно развитые ткани и чтобы на их базе мог возникнуть патологический процесс, а попросту болезнь, необходимо еще одно условие: недостаточность или депрессия иммунной системы.
ФИЛОСОФСКОЕ ОТСТУПЛЕНИЕ
Вечной жизни на Земле нет. Люди болеют и умирают. В чем причина фатального конца? Каковы истоки человеческих страданий? Достижения генетики, да и просто внимательный взгляд практического врача убеждают: болезни запрограммированы в наследственном аппарате человека. Программы могут быть разной степени жесткости и далеко не всегда приводят к заболеванию. Чаще они обеспечивают наследственную "готовность" к той или иной болезни и не более того. Если в жизни человека все благополучно, программа может "сработать" только в очень глубокой старости. В противном случае под прессом химической и биологической агрессии, под гнетом перманентных социальных, в том числе психологических проблем записанная в геноме болезнь посещает его значительно раньше отведенного срока.
Организм готов к смерти с самого рождения. Механизм самоуничтожения заложен в геноме новорожденного. Болезнь - важнейший технологический прием своевременной уборки биологической системы и "расчистки места" для следующих, идущих вослед поколений.
Невольно приходит на память сказка, придуманная древними греками, о шкатулке Пандоры, хранящей болезни человека. Что это? Гениальная догадка предков о тайне жизни и смерти, о наследственном аппарате, заключенном в маленькую живую клетку?
