Рак груди готовится к метастазам заранее

Ещё не успев как следует обосноваться в тканях молочной железы, раковая опухоль уже отправляет свои клетки странствовать по организму в поисках мест для метастазов.

Рак начинается с того, что в каком-то органе некоторые из клеток «сходят с ума» и начинают постоянно делиться; постепенно здесь формируется опухоль, которая растёт, и при неблагоприятном развитии событий начинает в конце концов выпускать из себя странствующие клетки, которые блуждают по организму в поисках места для метастазов. Найдя, где им осесть, такие клетки образуют новые опухоли, которые называют вторичными. (В данном случае мы говорим только о тех злокачественных заболеваниях, для которых свойственны оформленные сóлидные, т.е. «твёрдые» опухоли; к этой группе не относятся, например, разнообразные лейкозы.)

Здесь важно, что первичная опухоль, которая возникла «с нуля», должна пройти какое-то развитие, прежде чем начать метастазировать. Однако какое-то время назад исследователи из Регенсбургского университета выяснили, что рак молочной железы способен создавать метастазы на самых ранних этапах своего существования, когда самой первичной опухоли, по сути, ещё нет, а есть небольшой раковый «зародыш». По статистике такое происходит у 5% больных, что не так уж мало, если учесть сравнительно широкую распространённость злокачественной опухоли груди. Каким же образом незрелому раку удаётся создавать вполне готовые метастазные клетки?

На этот вопрос отвечают две статьи в Nature (1 и 2), опубликованные сотрудниками Медицинского центра Маунт Синай совместно с коллегами из Университета Регенсбурга. Эксперименты ставили на мышах с инвазивной протоковой карциномой человека – это наиболее распространённая форма рака молочной железы. В целом удалось показать, что раннее метастазирование связано с ветвлением железистых протоков, что само по себе вполне нормальный процесс. Чтобы протоки железы развивались и разветвлялись, её клетки претерпевают сложное превращение, называемое эпителиально-мезенхимальным переходом, суть которого в том, что эпителиальная клетка приобретает некоторые несвойственные ей черты – например, после такого перехода она может куда-нибудь поползти. В норме она подчиняется молекулярным инструкциям, которые указывают ей направление движения; в результате ткани вокруг соска становятся пронизаны множеством молочных канальцев-протоков.

Весь процесс контролируется множеством сигнальных белков, среди которых выделяются два, называемые р38 и HER2. Когда нужно, чтобы клетка эпителия молочной железы приобрела подвижность, р38 отключается и вместо него включается HER2 – именно он запускает вышеупомянутый эпителиально-мезенхимальным переход. Когда нужда в ползающих клетках исчезает, р38 включается, а HER2 засыпает. Нормальный процесс формирования железистых протоков опирается на попеременное включение и выключение этих двух белков. Но если в железе появляются злокачественные клетки, то р38 отключается уже, а HER2 начинает работать сверхурочно, так что клетки в итоге ползут и ползут – и оказываются в кровотоке, который приносит их в лёгкие (наиболее частое место для «грудных» метастазов), костный мозг и пр.

Внешним толчком служит гормон прогестерон: он понуждает молочную железу к перестройке, включая HER2, но, как мы только что сказали, если в железе уже есть раковые клетки, прогестерон заодно поможет им отправиться в путь. Причём происходит всё это именно на совсем ранних стадиях болезни, когда опухоль пока ещё только в зачатке и плотность клеток в ней очень невелика.

Разросшаяся и достаточно плотная опухоль ведёт себя иначе – теперь её клетки вместо того, чтобы отправляться в путь, начинают усиленно делиться, хотя HER2 в них по-прежнему работает, и даже сильнее, чем раньше. Авторы работы подчёркивают, что клетки из «раннего рака» более склонны к миграциям и основывают больше вторичных очагов болезни, чем клетки из плотных, сформировавшихся опухолей, и что, по меньшей мере, 80% метастазов можно отнести именно на счёт таких ранних странствующих клеток.

Исследователи утверждают, что, хотя эксперименты ставили на мышах, результаты вполне можно распространить и на клинику: рак животным прививали с помощью человеческих злокачественных клеток, и формировавшиеся впоследствии первичные опухоли и странствующие клетки были похожи на те, которые появляются у людей.

Стоит также отметить, что клетки, которые расползались по организму и оседали в разных других местах, не сразу начинали разрастаться в новую опухоль – какое-то время они пребывали в спящем состоянии. Это важно, потому что обычно противораковая терапия не видит такие покоящиеся клетки, так что в результате даже после уничтожения первичной опухоли у человека могут неожиданно появиться вторичные очаги из «проснувшихся» клеток, которые расселились по новым местам ещё в самом начале болезни. В перспективе исследователи собираются узнать, что именно «будит» спящие клетки и можно ли сделать как-то так, чтобы их сон стал вечным.