Борьба на белках

Борясь за жизненное пространство, раковые клетки и нормальные клетки используют разные формы одного и того же белка.

Клетки наших органов и тканей живут в мире и согласии друг с другом – в противном случае наши органы и ткани попросту бы не работали. Но если среди содружества клеток появляются злокачественные, всё меняется: теперь нормальные и раковые клетки начинают бороться друг с другом за жизненное пространство и вообще за выживание.

Если раку в этой борьбе будет сопутствовать удача, то получится растущая злокачественная опухоль. Впрочем, вместо злокачественной опухоли может получиться доброкачественная – если нормальным клеткам удастся отразить натиск злокачественных.

Очевидно, борьба между ними идёт, скажем так, в молекулярном стиле: клетки показывают друг другу какие-то белки, которые включают в противнике те или иные ослабляющие сигналы. И главную роль тут играют мембранные белки – те, что сидят на клеточной поверхности. Но что это за белки и как они работают?

Ранее соревнующиеся клетки изучали на дрозофилах, только у них исследовали не злокачественные новообразования, а некоторые этапы индивидуального развития, когда при формировании органа одни клетки должны уступить место другим.

У дрозофил удалось обнаружить мембранный белок FWE (Flower protein), который клетки синтезируют в разных формах: есть форма FWE^Lose и форма FWE^Win. И тот, и другой закодированы в одном и том же гене, но только когда с гена снимают РНК-копию, чтобы отправить её белок-синтезирующим машинам, эта РНК-копия проходит дополнительную редактуру: из неё вырезают одни куски, а оставшиеся сшивают – то есть происходит сплайсинг, обычная процедура у РНК в клетках эукариот. Но в случае с FWE монтаж его РНК происходит двумя разными способами, откуда и получаются потом две разные версии одного и того же белка – происходит так называемый альтернативный сплайсинг, тоже вполне обычный процесс в наших клетках.

По названиям FWE^Lose и FWE^Win можно понять, какой белок синтезируют клетки, которые остаются, и какой – те, которые уступают в борьбе. Когда клетка с FWEWin сталкивается с клеткой FWELose, то вторая погибает, а первая делится, заполняя освободившееся место.

Но это дрозофилы, а что у человека? У человека примерно то же самое. Исследователи из лиссабонского Центра Шампалимо пишут в Nature, что им удалось найти в человеческих клетках четыре разных варианта FWE (наш FWE отличается от мушиного, тем не менее, сходства между ними достаточно, чтобы опознать в нашем тот же белок, выполняющий те же функции). Эти четыре формы – FWE1, FWE2, FWE3 и FWE4 – протестировали с клетками рака молочной железы. Оказалось, что формы FWE1 и FWE3 – белки проигравших, а FWE2 и FWE4 – белки победителей. При физическом контакте клеток с разными формами FWE у той клетки, у которой на поверхности сидят FWE1 и FWE3, начнётся апоптоз – программируемая клеточная смерть.

Сравнивая по FWE разные формы опухолей, авторы работы заметили, что «белки победителей» сильнее синтезируются в злокачественных опухолях, нежели в доброкачественных. У нормальных же клеток, которые находятся рядом с опухолями, синтезируются «белки проигравших», причём у тех, кто находится рядом со злокачественной опухолью, уровень таких белков будет выше, чем у тех, которые находятся рядом с доброкачественной.

Когда образец опухоли с FWE^Win пересаживали мышам, то мышиные клетки вокруг опухоли начинали активнее синтезировать FWE^Lose, и белков FWE^Lose становилось в местных нормальных тканях больше, чем там, где опухоли не было. Иными словами, клетки с «белками победителей» понуждали окружающие клетки синтезировать «белки проигравших».

Дальнейшие эксперименты показали, что дело не в белках самих по себе, а в их соотношении: чтобы опухоль росла, большому количеству FWE^Win в опухоли должно сопутствовать большое количество FWE^Lose. Если FWE-белки вообще отключали в опухолевых клетках, то такая опухоль не рассылала метастазов и медленно росла, а если её ещё и подвергали химиотерапии, то вообще прекращала расти.

Пока неясно, что заставляет клетки собирать у себя те или иные формы FWE. Пусть проигрывающие клетки синтезируют FWE^Lose под действием клеток с FWE^Win, но что заставляет клетки с FWE^Win их синтезировать? Скорее всего, тут задействованы и другие белки, в том числе те, которые работают в сигнальных путях – ведь именно с неполадок в сигнальных путях начинается злокачественное перерождение.

На все эти вопросы ещё предстоит ответить, но, так или иначе, уже сейчас можно подумать, как подействовать на белки FWE в рамках противораковой терапии. Не исключено, что если мы научимся включать и выключать FWE у раковых и у нормальных клеток, то такое средство можно будет применять против самых разных видов рака. Ведь для всякой опухоли, независимо от её разновидности, важно расчищать себе жизненное пространство, и, вероятно, все они пользуются той же системой, основанной на белках FWE.

По материалам Nature.