Как липидные белки влияют на болезнь Альцгеймера
Недостаток мембранных липидов в клетках нервной системы повышает риск болезни Альцгеймера, однако ситуацию можно исправить, если снабдить клетки избытком холина.
Одна из самых известных причин болезни Альцгеймера – ген APOE4. Точнее, это одна из трёх основных форм гена APOE, который кодирует белок под названием аполипопротеин Е. Все аполипопротеины заняты тем, что переносят липиды от клетки к клетке, от ткани к ткани. Разные аполипопротеины хватают разные липиды – холестерин, жиры-триглицериды, фосфолипиды и т. д. – и отправляются с ними в путь. Клетки, у которых есть рецепторы к аполипопротеинам, ловят комплексы из белка и липидов и погружают внутрь себя.
Очевидно, что если эти белки начинают работать как-то не так, то повышается вероятность разных заболеваний. Связь аполипопротеинов с сердечно-сосудистыми болезнями (например, с атеросклерозом) очевидна. Но причём тут болезнь Альцгеймера? Мы знаем, что она начинается, когда в нервной ткани накапливаются особые белковые комплексы, токсичные для нейронов. Известны белки, из которых образуются эти комплексы – тау-белок и один из бета-амилоидных пептидов. Но если человеку достался ген APOE в варианте APOE2 (встречается примерно у 6,4% людей), то вероятность болезни Альцгеймера у него будет ниже, чем в среднем по популяции. Ген APOE в форме APOE3 (он встречается у 78% людей) на вероятность болезни Альцгеймера никак не влияет. Если же ген APOE достался в форме APOE4 (встречается у 14,5% людей), то вероятность болезни будет заметно выше. Связь между APOE4 и болезнью Альцгеймера известна давно, но что за механизм тут срабатывает?
Липиды, которые переносят белки APO, нужны не только в качестве источника энергии. Клеточные мембраны состоят из липидов, и чтобы мембраны получались правильными, клетка должна получать липиды в определённом соотношении. Можно предположить, что липиды, которые приносит в клетку APOE4, отличаются от тех, которые приносят в клетку другие APOE. Чтобы узнать, в чём отличие APOE4, сотрудники Уайтхедовского института биомедицинских исследований, Массачусетского технологического института и других научных центров поставили несколько экспериментов с астроцитами. Это вспомогательные клетки нервной системы, которые поддерживают нейроны и питают их, а также регулируют передачу нервных импульсов. Из всех клеток мозга астроциты синтезируют больше всего белков APOE , поэтому для экспериментов выбрали именно их. Астроциты выращивали из человеческих стволовых клеток, причём у одних из них ген APOE был в форме APOE3, а у других – в альцгеймерической форме APOE4.
В статье в Science Translational Medicine говорится, что с APOE4 состав липидов в астроцитах действительно сильно менялся – в них накапливалось много холестерина и жиров-триглицеридов, чьи молекулы состоят из молекулы глицерина и присоединённых к ней молекул жирных кислот. Баланс липидов менялся не только в астроцитах, но и в клетках микроглии, которые играют роль иммунной системы мозга. Из-за изменений в составе липидов в клетках хуже формировались транспортные мембранные пузырьки, которые используются для переноса химических сигналов как внутри клетки, так и между разными клетками. Кроме того, клетки хуже поглощали вещества извне (для этого тоже нужны мембраны, потому что поглощаемые вещества оказываются внутри мембранного пузырька-везикулы), и хуже реагировали на стресс. Для мембран клеткам мозга нужны фосфолипиды, а их из-за APOE4 начинает не хватать.
Но ситуацию можно исправить, если подстегнуть синтез фосфолипидов. Например, когда клеткам с геном APOE4 давали холин, то клетки избавлялись от всех повреждений, которые возникли в них из-за липидного дисбаланса. Холин – это сырьё для синтеза фосфолипидов, и, когда его становилось много, то и фосфолипидов становилось много. С холином клетки избавлялись даже от избытка ненужных жиров, которые принёс им белок APOE4. Более того, когда холин давали мышам, у которых было подобие болезни Альцгеймера, то некоторые симптомы болезни у них исчезали.
Эти данные в некоторой степени подтверждают гипотезу, что болезнь Альцгеймера начинается не с накопления токсичных белковых отложений. Токсичные белки, конечно, губят нейроны и мозг в целом, но сами они, вероятно, начинают скапливаться из-за клеточных патологий – например, из-за того, что клетки не могут создавать себе мембраны в нужном количестве и потому не могут избавляться от молекулярного мусора. Впрочем, такое объяснение вряд ли охватывает все случаи болезни. У неё могут быть и другие причины, не обязательно связанные с липидами, но приводящие к тем же белковым отложениям и тем же симптомам.
Что до холина, то его можно найти в обычной еде: в яйцах, в мясе, в рыбе, в некоторых орехах и бобовых. По словам авторов работы, большинство людей недополучают суточную норму холина. Не у всех, конечно, это обязательно приводит к альцгеймеру, но, по крайней мере, тем, кому «повезло» с геном APOE4, холина желательно съедать побольше – вполне возможно, что еда или пищевые добавки с холином могут сильно уменьшить вероятность болезни.
