Как жиры связаны с болезнью Альцгеймера
Когда вспомогательные клетки мозга перестают поглощать лишние липиды, эти липиды начинают мешать работать нейронам.
Проблемы с жирами-липидами, которые приводят к болезни Альцгеймера, возникают из-за гена APOE4. Он кодирует белок под названием аполипопротеин Е. Все аполипопротеины заняты тем, что переносят липиды от клетки к клетке, от ткани к ткани. Разные аполипопротеины хватают разные липиды — холестерин, жиры-триглицериды, фосфолипиды и т. д. — и отправляются с ними в путь. Клетки, у которых есть рецепторы к аполипопротеинам, ловят комплексы из белка и липидов и погружают внутрь себя.
Строго говоря, ген называется APOE, и у него есть несколько вариантов. Если человеку достался ген APOE в варианте APOE2 (встречается примерно у 6,4% людей), то вероятность болезни Альцгеймера у него будет ниже, чем в среднем по популяции. Ген APOE в форме APOE3 (он встречается у 78% людей) на вероятность болезни Альцгеймера никак не влияет. Если же ген APOE достался в форме APOE4 (встречается у 14,5% людей), то вероятность болезни будет заметно выше. Связь между APOE4 и болезнью Альцгеймера установили давно и не раз проверяли — она действительно есть. Но что за механизм тут срабатывает? Обычно в связи с болезнью Альцгеймера мы слышим про токсичные белковые отложения, состоящие из тау-белка и бета-амилоидного пептида, которые в прямом смысле отравляют жизнь нейронам. Но причём тут тогда транспорт липидов?
Несколько лет назад удалось выяснить, что ген APOE4, с одной стороны, каким-то образом заставляет нейроны производить больше альцгеймерического амилоидного пептида, а с другой стороны, влияет на активность вспомогательных клеток нервной системы, так называемую глию. Глиальные клетки помогают нейронам работать, они питают их, избавляют от молекулярного мусора, защищают от инфекций. В прошлом году мы рассказывали об экспериментах, которые показали, что из-за APOE4 меняется состав жиров в мембранах глиальных клеток. С APOE4 им начинало не хватать нужных липидных молекул, что сказывалось как на самих глиальных клетках, так и на нейронах, которых они опекали.
В новой статье в Cell Stem Cell сотрудники Массачусетского технологического института подробнее пишут о том, какие аномалии происходят между нейронами и глиальными клетками из-за APOE4. На этот раз исследователи сосредоточились на определённом классе глиальных клеток, которые называются микроглией. (Правда, экспериментировали они не с настоящими нейронами и глиальными клетками, а с теми, которые получили лабораторным путём из стволовых клеток; так что полученные результаты стоит проверить на «натуральной» микроглие и «натуральных» нейронах.) Клетки микроглии можно назвать департаментом иммунной системы в мозге (потому что обычные иммунные клетки в мозг, если и заходят, то очень редко и по особым случаям). Именно микроглия следит за возможными инфекциями и утилизирует ненужные молекулы.
Оказалось, что с геном APOE4 клетки микроглии плохо перерабатывают липиды вокруг себя, и в результате в нервной ткани их накапливается слишком много (особенно это касается холестерина). Избыточные липиды взаимодействуют с калиевыми ионными каналами в мембранах нейронов, мешая им работать. Активность нейронов прямо зависит от их ионных каналов (и калиевых, и других), но дело даже не столько в том, что нейроны хуже генерируют импульсы, а в том, что они перестают чувствовать друг друга. Нейронные ансамбли распадаются, их активность рассогласовывается, нейроны начинают вести себя так, как они ведут себя на поздних стадиях болезни. Кроме того, накопление липидов в окружающей среде провоцирует микроглию на воспалительные сигналы, а стабильное вялотекущее воспаление считается одним из серьёзных альцгеймерических факторов.
Если устранить липидные скопления, ситуация исправится — нейроны снова смогут нормально принимать и посылать импульсы. В экспериментах для этого использовали молекулу, которая может оказаться токсичной для клеток, однако авторы работы полагают, что сейчас вполне возможно найти какой-то альтернативный способ привести в норму липидный обмен веществ — так, чтобы одновременно ничему не навредить.
Получается, что при болезни Альцгеймера нужно следить не только за белковыми, но и за жировыми накоплениями в мозге. Что тут главнее, сказать трудно; возможно, что белковые отложения и липидные отложения играют разную роль на разных этапах болезни. При этом стоит подчеркнуть, что клетки микроглии в последнее время всё чаще возникают в подобных исследованиях — всё-таки именно они убирают и ненужные белки, и ненужные липиды, и именно они управляют воспалением. Один из новейших методов, позволяющих замедлить болезнь Альцгеймера — светозвуковая терапия — действует как раз на микроглию: под действием звука и света определённой частоты она начинает активно поедать альцгеймерические белки.
