Препараты против дряхлых клеток защищают печень при пересадке

Пока печень ждёт пересадки, клетки её жёлчных протоков стремительно стареют, создавая проблемы для окружающей ткани, — но если от них своевременно избавиться, проблем не будет.

Когда мы слышим про проблемы при пересадке органов, то в первую очередь вспоминаем про иммунное отторжение. Почти все наши клетки несут на себе особые белки, которые работают своеобразным молекулярным паспортом для иммунитета: он видит эти белки и понимает, что перед ним свои. Но у других людей «молекулярный паспорт» на клетках отличается, и когда в организме появляются органы и ткани от другого человека, иммунная система видит в них чужих, а значит — потенциально опасных. Львиная доля осложнения при пересадке органов связана с иммунной реакцией на пересаженный орган, и врачи тратят огромные усилия на то, чтобы что-то сделать с не вовремя обеспокоенным иммунитетом.

Но в трансплантологии есть и другие проблемы, возникающие из-за того, что орган, вынутый из одного человека, нужно где-то как-то держать до пересадки в другого. Конечно, есть идеальные ситуации, когда донор и реципиент лежат, образно говоря, на соседних хирургических столах, но чаще пересаживаемый орган приходится несколько часов держать в специальной жидкости при низкой температуре, чтобы его клетки не начали массово умирать и разрушаться. Тем не менее, какие-то деструктивные процессы с ними всё равно происходят, причём при охлаждении они иногда даже начинают идти быстрее. Так, про печень известно, что пока она ждёт пересадки, в ней быстро портятся жёлчные протоки, хотя до сих пор никто не знал, что за конкретная причина тут может быть.

Сотрудники Эдинбургского университета выяснили, что жёлчные протоки начинают себя плохо чувствовать из-за слишком быстрого старения холангиоцитов — эпителиальных клеток, которые выстилают эти протоки и регулируют выделение жёлчи. Речь идёт об особом старении, которое, наверно, можно назвать одряхлением (или сенилизацией). Обычно стареющая клетка сама понимает, что в ней накопилось много дефектов (например, мутаций в ДНК, неправильно работающих митохондрий и т. д.), и в ней включается программа самоуничтожения — апоптоз.

Но бывает, что программа самоуничтожения не срабатывает, и клетка продолжает стареть, становясь совсем уж дряхлой — сенильной. Выполнять свои прямые функции она, естественно, не может, зато она может портить жизнь соседям: дряхлые клетки выделяют целый коктейль разных веществ — воспалительные сигналы, ферменты, расщепляющие другие белки и пр. Стареющие клетки провоцируют общее фоновое воспаление в организме, повышают риск атеросклероза, вредят мозгу и вообще укорачивают жизнь.

Если вернуться к печени, то пока она ждёт пересадки, её холангиоциты начинают дряхлеть особенно сильно. Потом такие одряхлевшие клетки будут мешать обновляться и регенерировать эпителию жёлчных протоков: то есть местные клетки, которые могут делиться, будут делать это плохо, потому что им мешают дряхлые холангиоциты. Ситуацию можно исправить, если отключить на них клеточный рецептор, который ускоряет одряхление. Другой выход — использовать вещество-сенолитик, уничтожающее дряхлые клетки. В статье в Science Translational Medicine говорится, что сенолитик был эффективен не только у мышей (которым его давали перед операцией), но и в человеческой печени, которая по каким-то причинам оказалась не подошла для пересадки и поэтому её отдали на биомедицинские эксперименты. С сенолитиком и в мышиной, и в человеческой печени клетки жёлчных протоков активно восстанавливалась, соответственно, восстанавливалась архитектура жёлчных протоков в целом. (Кстати, попутно исследователи обнаружили, что клетки гепатоциты, составляющие основную массу печени, гораздо менее подвержены сенилизации, так что за них в этом смысле можно не сильно беспокоиться.)

Правда, с сенолитическими препаратами есть одна проблема: они часто оказываются токсичны не только для старых клеток, но и вообще для всех. Так что когда мы называем их лекарствами, мы на самом деле выдаём им большой аванс: возможно, некоторые из них действительно станут настоящими лекарствами, но также возможно, что они так и останутся экспериментальными соединениями, никогда не покидавшими биомедицинских лабораторий. Мы писали, что есть альтернативные подходы к уничтожению одряхлевших клеток: их можно истреблять специальными антителами или модифицированными лимфоцитами. Но, возможно, если речь идёт об отдельно взятой печени, которая ждёт, когда её пересадят, то тут можно обойтись и токсичным сенолитиком, если организовать его доставку строго по адресу, то есть к одряхлевшим клеткам жёлчных протоков.