Как сердце начинает биться
Механические сокращения сердечных клеток начинаются с кальциевых волн, которые в определённый момент распространяются на всё будущее сердце.
В ходе эмбрионального развития сердце формируется из стволовых клеток, которые превращаются в специализированные кардиомиоциты, то есть клетки сердечной мышцы. В этом смысле сердце ничем не отличается от других органов – все они образуются из эмбриональных стволовых клеток. Но у сердца, как можно догадаться, есть одна уникальная особенность – ему нужно всё время сокращаться. В какой-то момент сердечная мышца делает первый удар и дальше уже не останавливается до самой смерти.
Биологов давно интересовало, как запускается сердце у эмбриона. Там, где должно получиться сердце, сначала формируются так называемые кардиогенные шнуры – протяжённые скопления сердечных клеток. Шнуры приближаются друг к другу и срастаются – образуется первичная сердечная трубка. В ней потом появятся разные отделы, постепенно превращающиеся в сердечные камеры и зоны входа кровеносных сосудов. Но первые сокращения начинаются ещё до того, как первичная сердечная трубка окончательно сформируется, то есть ещё на стадии, когда две клеточные группы (два шнура) только-только срослись и наладили контакты друг с другом. То есть когда ещё и сердца-то нет.
С другой стороны, известно, что запуску сокращений предшествуют изменения концентрации ионов кальция в формирующейся сердечной ткани – они то выходят из клеток, то входят обратно в клетки. Ионы кальция играют большую роль в жизни вообще любых клеток, но особенно они важны для тех, кто создаёт и передаёт электрохимические импульсы. На клеточных мембранах стоят специальные белковые ионные насосы, специализирующиеся на кальции. Поначалу кальциевые колебания происходят спонтанно и асинхронно в разных местах сердечной ткани. Но потом кальциевые волны упорядочиваются и в какой-то момент провоцируют мышечное сокращение.
Именно упорядочиванию кальциевых сигналов посвящена недавняя статья в Nature сотрудников Гарвардского университета. Они экспериментировали с зародышами рыбы Danio rerio, или полосатого данио. Сердце рыбьего зародыша развивается в общих чертах как у всех позвоночных, при этом оплодотворить икринку-яйцеклетку можно просто в подходящей воде, и в той же воде она будет развиваться; зародыш долгое время остаётся прозрачным, так что можно легко наблюдать, что происходит внутри него. Кроме того, D. rerio легко генетически модифицировать, снабдив сигнальными белками, которые будут светиться в ответ на какие-то клеточные события. Например, потоки кальция можно видеть по свечению соответствующего белка. Эти кальциевые выбросы поначалу оказались столь же спонтанными и несогласованными, как, например, в развивающемся мышином сердце.
Но потом, когда два скопления сердечных клеток соединились, образовав «предсердечное» кольцо, выбросы кальция резко становились более частыми и более сильными, захватывая почти все клетки будущего сердца. Происходил переход между разрозненными эпизодами активности в разных точках ткани к общей активности, в которой участвовало всё «предсердце». Исследователи даже обнаружили математический закон, описывающий переход от неупорядоченных локальных кальциевых колебаний к общим периодическим осцилляциям (это оказалось так называемой седлоузловой бифуркацией, точнее, одной из её разновидностей).
Периодические колебания кальция, распространяющиеся по всем клеткам, запускали механические сокращения. В свою очередь, кальциевые потоки начинали двигаться по электрическим сигналам: на клеточных мембранах менялись электрические параметры, и в ответ срабатывали ионные кальциевые насосы. Иными словами, получается такая картина: электрические изменения провоцируют кальциевые осцилляции, но поначалу они происходят нерегулярно и в разных местах «предсердечной» ткани. В определённый момент происходит переход от мелких разрозненных колебаний в общую большую осцилляцию, которая запускает механическое сокращение. Чтобы так произошло, в клетках заранее формируются контакты, которые позволяют им чувствовать электрохимические изменения друг в друге. Клетки заранее умеют генерировать электрохимические сигналы и распространять их друг на друга, но до поры до времени они действуют более-менее порознь.
Вверху – формирование в рыбьем зародыше кольца из двух срастающихся скоплений кардиомиоцитов. Красные точки – спонтанные несогласованные выбросы ионов кальция. Единой электрической активности нет и сердцебиений нет (график справа). Внизу – сформировавшееся «предсердечное» кольцо с участком, генерирующим сокращение. Есть общая электрическая активность и механические сокращения, которым, ещё не настолько регулярные, как в настоящем сердце. (Рис. Nature)
У общей электрохимической волны должен быть источник. В сердце, как известно, есть зона-ритмоводитель, отправляющий по мышце регулярные импульсы. Можно было бы предположить, что общая кальциевая волна начинается с того места, где потом окажется зона-ритмоводитель. Всё оказалось не так, по крайней мере, у рыб: у их зародышей кальциевые волны начинаются в другом месте. Однако потом источник сокращений начинает перемещаться по «предсердечному» кольцу, и в конце концов натыкается на ту зону, где сидят настоящие клетки ритма – и дальше уже они управляют сердцем.
Всё это пока только описание того, что происходит на самых ранних этапах развития сердца, хотя и более подробное, чем у нас было до сих пор. Удалось увидеть, как множество рассогласованных кальциевых осцилляций превращаются в общую волну, но пока неясно, что при этом происходит с молекулами, мембранами и пр. Точно так же хорошо бы детальнее узнать, как синхронные биоэлектрические волны запускают механический насос, и как устанавливается нужный ритм – ведь сердце не должно биться ни слишком медленно, ни слишком быстро. Как обычно, новые результаты порождают новые вопросы. Тем не менее, решая эти вопросы, мы, очевидно, начнём больше понимать не только то, как вообще формируется сердце у эмбриона, но и почему у взрослых людей с ним случаются разные неприятности вроде аритмии.
