Аутоиммунный «икс»
Иммунитет млекопитающих слишком нервно реагирует на белки, которые помогают инактивировать лишнюю копию Х-хромосомы.
На женщин приходится около 80% больных аутоиммунными болезнями; остальные проценты, соответственно, мужские. Само собой приходит на ум, что дело в лишней Х-хромосоме (если вдруг кто не помнит, то напомним: у женщин набор половых хромосом ХХ, у мужчин XY). При этом один из женских «иксов» молчит. У клеток есть специальный аппарат, подавляющий активность почти всех генов одной из Х-хромосом, и мы как-то подробно рассказывали, как именно происходит замалчивание «икса». К хромосоме прилипает особая длинная РНК под названием XIST (у клеток есть набор самостоятельных РНК разных видов, способных регулировать работу генов, и XIST – одна из них). На XIST располагаются регуляторные белки, и весь огромный молекулярный комплекс XIST с белками отключает Х-хромосомные гены.
Но бывает, что подавляющий механизм даёт сбой, и некоторые гены, которые должны молчать, становятся немного активны. Клетка не зря отключает один из «иксов» – лишняя генетическая активность может быть причиной самых разных патологий, и предполагается, что предрасположенность к аутоиммунным болезням может происходить от таких недоподавленных генов. Кроме того, не так давно стало известно, что сама по себе регуляторная XIST-РНК способна стимулировать воспалительную реакцию. Но это ещё не всё. На днях в Cell вышла статья сотрудников Стэнфордского университета, которые пишут, что отдельный вклад в аутоиммунную проблему могут вносить белки, работающие с XIST.
При аутоиммунных болезнях иммунные клетки производят антитела, связывающиеся с собственными белками организма. Антитела нужны для того, чтобы обезвреживать опасные молекулы (бактериальные токсины, вирусные белки и пр.), а также указывать иммунным клеткам, где находятся эти опасные молекулы, производящие их патогены и поражённые ими клетки тела. Когда иммунные клетки чувствуют, что антитела что-то нашли, включают весь арсенал защитных средств. И те же самые защитные средства, в том числе и воспаление, начинают работать, когда аутоиммунное антитело схватит обычный безобидный белок, который клетка синтезирует сама для собственных нужд.
Белки, помогающие XIST-РНК инактивировать Х-хромосому, как раз из таких. Исследователи предположили, что они могут служить источником раздражения для иммунитета. Гены и для XIST, и для работающих с ней белков есть и у мужчин, и у женщин, только у мужчин они не работают – им-то никакой лишний «икс» инактивировать не надо. В эксперименте у самцов мышей искусственным образом будили ген XIST. Причём мыши были модифицированы так, чтобы синтезирующаяся XIST не связывалась с их единственной Х-хромосомой, но формировала бы комплексы со своими белками-помощниками.
У таких самцов быстро появились симптомы волчанки – одной из известных аутоиммунных болезней. И у них появлялись антитела против белков, работающих с XIST, причём чем больше было самой XIST-РНК, тем больше было аутоиммунных антител. И чем больше было XIST и белковых комплексов с XIST, тем более нервно вели себя иммунные клетки, тем больше они были готовы к аутоиммунным атакам, и тем сильнее были аутоиммунные поражения тканей. (То есть, строго говоря, проблема не в самой хромосоме, а в том молекулярном аппарате, который её отключает.)
Важно, что те же антитела – то есть антитела против белков, помогающих инактивировать Х-хромосому – можно обнаружить у людей с волчанкой и другими аутоиммунными болезнями вроде склеродермии и дерматомиозита. Видимо, молекулярный аппарат, помогающий отключать «икс», действительно как-то особенно раздражающе действует на иммунитет, и это надо учитывать, если мы хотим успешно лечить аутоиммунные заболевания. Хотя тут, несомненно, есть и другие факторы, и не стоит весь аутоиммунный процесс относить на счёт XIST-РНК и её белков.
Вообще же роль половых хромосом в разных непростых патологиях активно изучают. Та же Х-хромосома, как мы недавно писали, одновременно притягивает жир и защищает от болезни Альцгеймера. «Игрек» от неё не отстаёт: многие злокачественные опухоли, к примеру, встречается у мужчин чаще, чем у женщин, но действие Y-хромосомы тут может быть двояким – она способна как помогать опухоли, так и сдерживать её.
