Рецептор, запускающий болезнь Альцгеймера
Альцгеймерические процессы в мозге могут начинаться с некоторых нейронов, у которых не к месту активировался ген одного из клеточных рецепторов.
В связи с болезнью Альцгеймера мы обычно вспоминаем о патогенных белковых отложениях в нервной ткани – они токсичны для нейронов, мешают им работать и, в конце концов, убивают их. Но в последнее время всё чаще говорят о том, что эти белковые отложения – не единственная причина болезни. Более того, вполне возможно, что сами отложения появляются ввиду неких патологических процессов, обуславливающих всё разнообразие альцгеймерических симптомов.
Например, с болезнью Альцгеймера часто связывают фоновое воспаление и микроглию, которая это воспаление поддерживает. Микроглией называют служебные клетки нервной ткани, которые выполняют иммунные функции, то есть уничтожают патогены и клеточно-молекулярный мусор. На самом деле, функции микроглии шире – её клетки, например, влияют на конфигурацию нейронных цепочек, в буквальном смысле обкусывая с нейронов лишние синапсы. При болезни Альцгеймера микроглия действительно слишком активна и в смысле воспаления, и в смысле уничтожения синапсов, причём в уничтожении синапсов к микроглие тут присоединяются другие глиальные клетки под названием астроциты. Однако недавно в журнале Nature появилась статья, в которой говорится, что антисинаптическая активность микроглии и астроцитов в альцгеймерическом мозге ограничивается определённой группой нейронов, и что несмотря на воспаление, другие нейроны остаются при своих синапсах.
Нейроны, которые пользовались повышенным вниманием служебных клеток, были возбуждающими нейронами. А вот синапсами нейронов торможения служебные (глиальные) клетки в альцгеймерическом мозге интересовались мало. Сигнал от возбуждающего нейрона стимулирует активность других нейронов; чем более активны нейроны возбуждения, тем больше активны все вокруг. Наоборот, сигнал от нейрона торможения (или ингибиторного нейрона) подавляет активность его партнёров. Соответственно, чем более активны нейроны торможения, тем менее активны нейронные цепи и нейронные центры в целом. От того, как соотносятся возбуждение и торможение, зависит нормальная работа нервной системы в целом.
Дальнейшие эксперименты показали, что глиальные клетки в своём стремлении проредить возбуждающие синапсы лишь реагировали на повышенную активность возбуждающих нейронов. А их повышенная активность была связана со слишком энергичной работой одного из рецепторов под названием ERBB4. Как всякий рецептор, ERBB4 ловит определённые молекулярные сигналы и передаёт их внутрь клетки, из-за чего клетка начинает иначе себя чувствовать и иначе работать.В норме ERBB4 свойственен преимущественно тормозным нейронам. Однако на ранних альцгеймерических стадиях ERBB4 внезапно появляется у некоторых возбуждающих нейронов, которые становятся слишком активны. И глия, которая энергично обрезает возбудительные синапсы, на самом деле реагирует на непорядок в нервных сетях, стремясь восстановить баланс возбуждения и торможения.
Когда нейроны с лишним ERBB4 удаляли, это не только устраняло лишнее возбуждение и успокаивало глиальные клетки – в нервной ткани переставали накапливаться пресловутые альцгеймерические белковые комплексы. Более того, в поведении было меньше характерных альцгеймерных симптомов, связанных с памятью и ориентацией в пространстве. Правда, тут нужно сказать, что эти эксперименты ставили на мышах, у которых своей болезни Альцгеймера нет – их специально модифицируют, чтобы её у них сымитировать.
Однако, как пишут авторы работы, в мозге людей с болезнью Альцгеймера тоже имеет место повышенная активность гена ERBB4 в некоторых возбуждающих нейронах, и чем более ген ERBB4 активен, тем больше в нервной ткани накапливается токсичных белковых отложений и тем хуже у человека обстоят дела с памятью и другими когнитивными функциями. Тем не менее, если у мышей в активности рецептора ERBB4 можно найти причину всего букета альцгеймерических признаков, начиная с клеточного уровня, то у человека причинно-следственные связи здесь лучше проводить с осторожностью. У настоящей болезни Альцгеймера может быть несколько причин – достаточно вспомнить знаменитый аполипопротеин Е, чью роль в развитии болезни сейчас активно изучают. Впрочем, вполне возможно, что спусковым крючком для болезни действительно служат некоторые нейроны возбуждения, у которых почему-то активизировался ген рецептора ERBB4.
