Белки и их липидное окружение — как от холестерина зависит риск болезни Альцгеймера

С чем могут быть связаны риски нейродегенеративных болезней, почему некоторым белкам вредно слишком высовываться из клеточной мембраны и причём здесь рыбы, рассказывает Олег Батищев, доцент кафедры физики живых систем МФТИ и заведующий лабораторией биоэлектрохимии Института физической химии и электрохимии им. А. Н. Фрумкина РАН.

— Олег, в чём суть вашей работы?

— Наша работа посвящена различным аспектам белок-липидных взаимодействий – процессов, которые происходят в клетках на молекулярном уровне. Если мы говорим о природе возникновения и развития того или иного заболевания или хотим понять, как в нашем организме происходят те или иные процессы, мы спускаемся на уровень отдельных молекул и можем описывать всё, что в нас происходит, на уровне молекул, которые составляют клетки, а это основа любого органа или ткани. В этом плане мы исследуем как какие-то структурные характеристики, то есть как то, что связано с формой молекул и их строением, так и взаимодействия – по каким принципам, почему одни молекулы связываются друг с другом, почему другие отталкиваются, от чего это зависит, какие патологические процессы могут приводить к структурным изменениям этих молекул.

Кроме того, сами процессы, которые опосредуют жизнедеятельность любой клетки – это передача веществ. Соответственно, мы изучаем транспортные процессы, процессы топологической перестройки, когда клетки делятся, сливаются, в них возникают дефекты. У нас очень широкая область исследований того, что одним словосочетанием называется «молекулярная биофизика». Мы пытаемся построить физико-математические модели процессов, которые развиваются в живом организме.

— Зачем нужно строить такую модель?

— Если мы такую модель можем построить и на каком-то наборе экспериментальных данных верифицировать, понять, что модель верна, то мы можем и прогнозировать, что будет дальше. Например, можем сказать, что, если произойдёт какая-то мутация или патологическое нарушение, эта система должна двигаться по такому-то определённому пути. Если мы не хотим, чтобы она им шла, нам более или менее понятно, на что надо воздействовать. В практическом смысле мы ищем мишени для разработки новых лекарственных препаратов, терапевтических стратегий. Это основа. А в целом, то, чем мы занимаемся, весьма разнообразно. Это и вопросы, которые связаны с развитием нейродегенеративных заболеваний, и с самоорганизацией вирусов, и то, как вирусы проникают в клетку, чем это можно блокировать. Есть работы, связанные с онкологией, с различными молекулами, которые могут влиять на раковые опухоли, с антимикробными препаратами.

— А ещё у вас есть работы, связанные с развитием болезни Альцгеймера. Расскажите об этом подробнее.

— Здесь немаловажную роль играет то окружение, которое есть в клетках вокруг каждого белка, отвечающего за ту или иную функцию. Если мы говорим о когнитивных способностях, памяти, в наших клетках мозга есть набор белковых молекул, которые отвечают за то, как мы воспринимаем информацию, запоминаем её. Но, кроме того, что сами эти белки могут как-то повреждаться от различных процессов, немаловажную роль играет то, что находится вокруг этого белка.

— А что находится вокруг него?

— Клеточная мембрана, основу которой составляют молекулы липидов. Липиды у всех на слуху, мы примерно знаем, что это такое – тот же лецитин, который нам рекомендуют как БАД, это липид. Холестерин – тоже липид. В целом наша клетка содержит сотни видов этих липидов. В зависимости от того, как меняется их уровень, или процентное содержание компонентов, у нас по-разному будут функционировать клеточные белки.

Олег Батищев, доцент кафедры физики живых систем МФТИ и заведующий лабораторией биоэлектрохимии Института физической химии и электрохимии им. А. Н. Фрумкина РАН. Фото из личного архива.

Наша последняя работа на эту тему, опубликованная в журнале Membranes, показала, что именно уровень холестерина в мембранах клеток может влиять на развитие болезни Альцгеймера. При этом речь идёт не о том холестерине, который связан с развитием атеросклероза, а о том, который находится в составе клеточных мембран. Его концентрация в составе клеточных мембран будет влиять на расположение белков, отвечающих за функции памяти.

— Каким образом?

— Функционирование этих белков сильно зависит от того, на какой глубине в мембране они находятся. У белков есть определённые участки, которые могут захватывать молекулы холестерина. И если эти белки могут захватить достаточное количество холестерина, белок может немножко приподниматься. А если его, допустим, не хватает, может опускаться. В зависимости от того, где данные белки расположены, меняется их доступность для ферментов, которые регулируют процессы, происходящие в клетках мозга. Известно, что возникновение амилоидных бляшек, которые ассоциированы с болезнью Альцгеймера, коррелирует с положением в мембране определённых белков: если они выходят слишком высоко, от них отрезается та часть, которая дальше трансформируется в эти бляшки. Значит, она чуть длиннее, чем должна быть в норме. А если это нормальный участок – он участвует в запоминании, иммунном ответе внутри мозга, то есть, это функционально необходимая единица.

— Можно ли на это как-то повлиять?

— Можно. Известно, что содержание определённых липидов в клетках меняется с возрастом. Есть корреляция с тем, что эти болезни возрастные. Но и от того, какие мы будем потреблять вещества, тоже зависит этот уровень. Это наша диета и лекарства, которые мы принимаем.

К сожалению, серьёзного анализа того, как меняется липидный состав от определённой диеты или лекарства, ещё не сделано. Есть информация о возрастных изменениях, но нет чёткой картины, что происходит, если человек будет, например, потреблять полиненасыщенные жирные кислоты, которые входят в состав рыбьего жира. А если он их несколько лет будет потреблять, что будет меняться? Здесь очень большое поле для исследований. Мы сделали первый шаг: показали, что да, это влияет. Как именно влияет и каким образом проводить терапию – вопрос к врачам.

— Получается, нет объективных данных, что человек, который потребляет жирную рыбу и человек, который каждый день ест жирную свинину, чувствуют себя по-разному? Мы-то привыкли слышать, что первый будет здоров и весел, а второй быстро умрёт от инфаркта или инсульта из-за «вредного» холестерина.

— Если говорить о влиянии холестерина на развитие нейродегенеративных заболеваний, то здесь точных данных, чтобы мы на молекулярном уровне сказали, как это происходит, нет. Мы лишь можем сказать, что это влияние существует. При этом мы видим, например, корреляцию с тем, что в той же Японии, где едят в основном рыбу, люди живут дольше и болеют такими недугами реже.

— А может быть, дело вовсе не в рыбе? Я слышала точку зрения, что в Японии живут дольше, потому что там очень хорошо развита диспансеризация и практически у всех на ранних стадиях выявляют рак, поэтому люди живут с онкологией, просто поддерживая её в вялотекущей форме.

— Да, это вопрос скорее к медикам. Но если мы говорим, что есть, например, участок белка, который связывает молекулу холестерина, и это влияет на то, что он поднимается из клеточной мембраны, а это может привести к патологическому процессу – значит, мы можем пойти по другому пути. Нам не обязательно предлагать диету – мы можем предложить лекарство, которое будет блокировать этот участок, и тогда будет неважно, есть холестерин или нет: этого не произойдёт. Этот белок всегда будет погружён на необходимую глубину. Опять же, это вопрос о том, что появляется новая мишень, на которую можно искать способ воздействия.

— Вы будете искать такие лекарства?

— Да. Это начало большого проекта, который показал принципиально новую область – раньше на неё не обращали внимания. Сейчас мы видим, что на это можно воздействовать. Есть очень мощные методы компьютерного моделирования, которые позволяют предлагать структуру потенциальных лекарственных молекул. Дальше должны быть исследования, и для тех молекул, которые будут перспективными кандидатами, возможен и химический синтез, и весь спектр клинических и доклинических исследований. Понятно, что от идеи до препарата обычно проходит 15–20 лет. Но сейчас есть надежда, что хотя бы возможность моделировать такие большие системы ускорит первоначальный этап. Хотя всё равно это история лет на десять, просто потому что данные по клиническим исследованиям должны собираться годами, чтобы мы не пропустили какой-то побочный эффект.

— Как вы представляете применение этого препарата, когда он появится на рынке? Его можно будет принимать профилактически всем людям с определённого возраста или только при определённых показаниях?

— Я бы сказал, что этот препарат надо будет принимать с определённого возраста. Если мы говорим, что он в целом нормализует расположение некоторых белковых молекул, скорее всего, это должна быть некая профилактическая мера. Кроме того, существуют предрасположенности, в том числе генетические – одну из таких мутаций мы в своей работе изучали. Это семейная мутация, которая приводит к тому, что у всех людей, у которых она есть, очень высок риск развития болезни Альцгеймера. Этим людям, возможно, надо будет с детства принимать такие препараты, чтобы этот риск снизить.

— Кроме вашей лаборатории в мире ещё кто-нибудь занимается этой темой?

— Конечно, в мире таких работ делается много. Особенность нашей идеи – стремление совместить физико-химические подходы с тем, что, может применяться в клинической практике. Мы пытаемся выстроить полный цикл от фундаментальных исследований до прикладных применений. Всегда, когда мы начинаем какое-то исследование, мы думаем, что будет конечным продуктом, к чему мы придём. Понятно, что познавать природу нужно и важно, но всегда надо понимать, чтó дальше, какой следующий шаг, если наша гипотеза верна и мы что-то нашли. И мы пытаемся эту цепочку выстраивать – от фундаментальных физико-химических исследований к поиску молекул, химическому синтезу и дальнейшим проверкам того, как это всё функционирует, уже в сотрудничестве с медицинскими организациями, которые могут проводить доклинические и клинические исследования.

— Можно сказать, что вы делаете что-то такое, что больше никто не делает?

— Вы знаете, в современном мире нельзя сказать, что мы делаем что-то такое, чего никто не делает – наверняка кто-то делает. Наша оригинальность – в том, что мы видим нечто, что другие не увидели. Мы показали, как участки белка двигаются в мембране и что они могут коррелировать с дальнейшими этапами болезни Альцгеймера – это открыто впервые. Это новшество и наша заслуга. Мы пытаемся идти от самых базовых структурных данных, когда понимаем, как на уровне молекул происходит взаимодействие, и дальше всё это укрупняем до каких-то систем, для которых нам нужно строить выводы и создавать предсказательные модели.

Но сказать, что мы совершенно уникальны – конечно, нет. Сейчас существуют тысячи исследовательских групп по разным направлениям, и, конечно, кто-то что-то подобное делает. Однако в этом и суть науки – когда много групп занимается схожими задачами. Одни одно увидели, другие – другое, в конце концов появляется кто-то, кто может всю эту информацию собрать и сказать что-то такое, чего ещё не было. Так происходит прорыв. И так развивается вся наука.