Почему сердце слабеет к утру
Последствия инфаркта можно смягчить, если вовремя усилить активность белка, регулирующего суточные ритмы.
По медицинской статистике инфаркты чаще случаются утром, чем в остальное время суток, и последствия от утренних инфарктов более серьёзные. Очевидно, что тут задействованы суточные, или циркадные ритмы – они влияют на самые разные физиологические процессы, и на работу сердца тоже. Однако молекулярные подробности, которые помогли бы понять, почему сердце слабеет к утру, до сих пор не вполне ясны.
Как раз об этих подробностях в Nature пишут сотрудники Техасского университета в Хьюстоне и Центрального южного университета в Чанша. У суточных ритмов есть несколько главных белков, в частности, белок BMAL1. Он относятся к транскрипционным факторам – так называют белки, влияющие на транскрипцию, то есть на копирование генетической информации с ДНК в РНК. Суточные изменения в работе BMAL1 соответствующим образом меняют активность целого ряда других генов и белков. При этом ещё с 90-х годов прошлого века известно, что циркадный регулятор BMAL1 взаимодействует с белками группы HIF. Они тоже относятся к транскрипционным факторам, но их сфера работы – гены, помогающие справиться с гипоксией. На некоторые гены HIF влияют, только связавшись в один комплекс с BMAL1, и было показано, что такие комплексы образуются в самых разных клетках у разных организмов.
Инфаркт возникает из-за проблем с кровоснабжением самого сердца: приток крови резко сокращается, и какой-то участок сердечной мышцы лишается кислорода. Потом приток крови восстанавливается, но и в этом есть своя опасность: вновь появившийся избыток кислорода запускает вредные окислительные реакции, с которыми клетки, наскоро приспособившиеся к гипоксии, не успевают справиться. Развивается так называемый реперфузионный синдром, усугубляющий вред от предшествующих проблем с кровоснабжением. Как можно понять, белки HIF играют тут не последнюю роль – благодаря им клетки могут приспособиться к недостатку кислорода и выжить. Но HIF-эффект зависит от времени суток, и эта зависимость исчезает, если в клетках отключить суточный ген BMAL1. С другой стороны, ишемические повреждения в сердце (то есть связанные с ухудшением кровотока и недостатком кислорода) оказываются тем слабее, чем выше в момент ишемии была активность гена BMAL1. Это было показано как в опытах с мышами, так и при исследовании образцов биопсии человеческого сердца. Очевидно, что белок BMAL1 влияет на устойчивость сердца к последствиям инфаркта как у мышей, так и у людей, и что это связано с его способностью работать вместе с гипоксическими белками HIF.
Дальнейшие эксперименты с мышиными и человеческими клетками показали, что защитное действие BMAL1 проявляется в комплексе только с одним из HIF – с HIF2α. Чем выше уровень BMAL1 и HIF2α в момент инфаркта в мышином сердце, тем легче сердце его перенесёт. В едином комплексе белки BMAL1 и HIF2α активируют ген Areg, от которого напрямую зависит защита и восстановление сердечной ткани. В мышиных и человеческих клетках сердечной мышцы активность гена Areg менялась в зависимости от времени суток и явно зависела от уровня BMAL1 и HIF2α.
И для BMAL1, и для HIF2α есть активирующие соединения. Низкий уровень BMAL1 можно скомпенсировать растительным флавоноидом нобилетином, который получают из кожуры цитрусовых, стабильность HIF2α можно поддержать соединением под названием вададустат, используемый при некоторых формах анемии. Действуя на BMAL1 и HIF2α, можно предотвратить в клетках сердца апоптоз (то есть воспрепятствовать их стрессовому самоуничтожению), уменьшить участок сердечной мышцы, повреждённый при инфаркте, и в целом поддержать работу сердца. Всё это пока проделывали на мышах, и результаты нужно будет подтверждать в клинических исследованиях. Но главное, что сейчас удалось расшифровать молекулярный механизм, от которого зависят последствия инфаркта: и у мыши, и у человека тут задействованы те же BMAL1, HIF2α и AREG, которые, очевидно, станут мишенями для безопасных и эффективных кардиопротекторных препаратов.
